ژن خطر آلزایمر APOE4 ممکن است نقطه‌ضعف قابل‌برگشتی داشته باشد

پژوهشگران مانت ساینای جزئیات تازه‌ای درباره این موضوع کشف کرده‌اند که چگونه APOE4، قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی شناخته‌شده برای بیماری آلزایمر، ممکن است به آسیب مغزی کمک کند. دو مطالعه منتشرشده در Cell و Cell Stem Cell نشان می‌دهند که این ژن می‌تواند به رگ‌های خونی مغز آسیب بزند و تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی مرتبط با بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی را تشویق کند. این یافته‌ها به فرایندهای بیماری‌ای اشاره می‌کنند که ممکن است قابل‌برگشت باشند و همچنین بستر جدیدی از بافت مغز انسان برگرفته از سلول‌های بنیادی را برجسته می‌سازند که می‌تواند جست‌وجو برای درمان‌ها را سرعت بخشد.

بیماری آلزایمر به‌تدریج به حافظه، تفکر و رفتار آسیب می‌زند و بیش از ۷ میلیون سالمند را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می‌دهد. پژوهشگران سال‌هاست می‌دانند که با پیشرفت آلزایمر، رگ‌های خونی مغز تحلیل می‌روند، به‌ویژه در افرادی که حامل APOE4 هستند. آنچه کمتر روشن بوده این است که چرا این اتفاق می‌افتد و آیا آسیب عروقی مستقیماً به بیماری کمک می‌کند یا نه. به دلیل همین ابهام، آسیب به گردش خون مغز اغلب پیامدی از آلزایمر تلقی می‌شد، نه فرایندی که می‌تواند در ایجاد آن نقش داشته باشد.

برای مطالعه Cell که در ۲۴ سپتامبر منتشر شد، دانشمندان مانت ساینای مجموعه‌داده‌های موجود را ترکیب کردند تا یک اطلس رونویسی تک‌سلولی از رگ‌های خونی مغز انسان بسازند. نقشه حاصل الگوهای فعالیت ژنی را در میان سلول‌های مختلفی که سامانه عروقی مغز را می‌سازند و پشتیبانی می‌کنند نشان داد و راهی دقیق در اختیار پژوهشگران گذاشت تا بررسی کنند APOE4 چگونه به تحلیل عروقی کمک می‌کند.

تیم پژوهشی دریافت که APOE4 رفتار پریسیت‌ها را تغییر می‌دهد. این سلول‌ها به‌طور طبیعی به تثبیت رگ‌های خونی کوچک و پشتیبانی از سد خونی-مغزی کمک می‌کنند. اما در حضور APOE4، پریسیت‌ها به سلول‌هایی شبیه میوفیبروبلاست تبدیل شدند که بافت زخم تولید می‌کنند.

این دگرگونی فیبروز عروقی را پیش برد و تجمع آمیلوئید در اطراف رگ‌های خونی را افزایش داد. این تغییرات می‌توانستند جریان خون را مختل کنند و شرایطی ایجاد کنند که تحلیل عصبی را تشویق می‌کند.

پژوهشگران همچنین شواهدی یافتند که این فرایند می‌تواند معکوس شود. مسدود کردن پیام‌رسانی TGF-ß، که در ارتباط میان سلول‌ها و بازسازی بافت نقش دارد، پوشش پریسیتی را بازگرداند و در همان حال فیبروز و آمیلوئید اطراف رگ‌های خونی را کاهش داد. پژوهشگران این نتیجه را در موش‌های پیر APOE4 بازتولید کردند و نشان دادند که تحلیل عروقی مرتبط با APOE4 می‌تواند از نظر درمانی معکوس شود.

«آسیب به رگ‌های خونی مغز صرفاً پیامدی دیرهنگام از بیماری آلزایمر نیست؛ فرایندی زیست‌شناختی فعال است که APOE4 ایجاد می‌کند و ممکن است قابل‌برگشت باشد»، این را جوئل دبلیو. بلانچارد، دکترای تخصصی، دانشیار علوم اعصاب و زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی و پزشکی بازساختی در دانشکده پزشکی آیکان در مانت ساینای، نویسنده مسئول مطالعه، اظهار داشت. «این یافته‌ها اهداف درمانی تازه‌ای برای حفظ عملکرد عروقی و محدود کردن تجمع آمیلوئید آشکار می‌کنند.»

«ما نشان می‌دهیم که APOE4 سلول‌های پشتیبان رگ‌های خونی را به سلول‌های تولیدکننده زخم تبدیل می‌کند و باعث می‌شود آمیلوئید یا تجمع پروتئین غیرطبیعی در اطراف رگ‌های مغز انباشته شود. در آزمایش‌هایمان توانستیم این فرایند تجمع پروتئین را مسدود کنیم و گزینه‌ها و راهبردهای درمانی جدید ممکنی را برای محافظت از گردش خون مغز در افراد با خطر ژنتیکی بالا برای آلزایمر آشکار سازیم»، این را براکستون آر. شولدت، نامزد دکترای پزشکی/دکترای تخصصی در علوم اعصاب و پژوهشگر آزمایشگاه بلانچارد در دانشکده پزشکی آیکان در مانت ساینای، نویسنده نخست مطالعه، گفت.

بخش عمده‌ای از این پژوهش بر miBrainها متکی بود؛ بافت سه‌بعدی مغز انسان که تیم مانت ساینای از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی رشد داده است. این مدل ویژگی‌های مهم بافت مغز انسان، از جمله شبکه رگ‌های خونی آن را بازتولید می‌کند.

آزمایشگاه بلانچارد یافته‌های حاصل از miBrainها را با مدل‌های پیش‌بالینی، بافت مغز انسان پس از مرگ و داده‌های رونویسی ترکیب کرد. هر رویکرد به تأیید و گسترش مشاهدات حاصل از رویکردهای دیگر کمک کرد.

دانشمندان با گرد هم آوردن این سامانه‌ها توانستند رویدادهایی را بازسازی کنند که پیش از ناهنجاری‌های شدید عروقی مشاهده‌شده در بافت مغز انسان پس از مرگ رخ می‌دهند. سپس توانستند سازوکارهای پشت این تغییرات را شناسایی کنند و درمان‌های ممکن را به‌سرعت بیازمایند.

در مطالعه Cell Stem Cell، پژوهشگران از miBrainها برای بررسی اثر دیگری از APOE4 استفاده کردند: نقش آن در تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی مرتبط با بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی.

تجمع پروتئین غیرطبیعی ویژگی تعیین‌کننده بیماری‌هایی مانند آلزایمر و پارکینسون است. با این حال، بررسی دقیق چگونگی شکل‌گیری این رسوب‌ها در داخل مغز زنده انسان بسیار دشوار است. سامانه miBrain راهی در اختیار دانشمندان می‌گذارد تا فرایندهای مرتبط را در بافت پیچیده شبیه مغز انسان و در شرایط آزمایشگاهی مشاهده کنند.

miBrainها همه انواع اصلی سلول‌های موجود در مغز انسان را در بر می‌گیرند، از جمله نورون‌ها، سلول‌های گلیال پشتیبان، سلول‌های تولیدکننده میلین و سلول‌هایی که رگ‌های خونی را می‌سازند. مشابه آنچه در مغز انسان رخ می‌دهد، miBrainهای حامل APOE4 مقادیر بیشتری آلفا-سینوکلئین غیرطبیعی تولید کردند. این پروتئین بیشترین ارتباط را با دمانس جسم لویی و بیماری پارکینسون دارد.

هرچند آلفا-سینوکلئین اهمیت بالینی عمده‌ای دارد، پژوهشگران فرایندهای سلولی‌ای را که باعث تجمع آن می‌شوند به‌طور کامل درک نکرده‌اند.

آزمایش‌ها نشان دادند که APOE4 باعث تجمع کلسترول در داخل آستروسیت‌ها می‌شود؛ سلول‌های پشتیبانی که چندین عملکرد ضروری برای حفظ سلامت مغز را انجام می‌دهند.

این کلسترول اضافی در سامانه دفع زباله لیزوزومی آستروسیت‌ها اختلال ایجاد کرد. در نتیجه، این سلول‌ها در تجزیه آلفا-سینوکلئین کم‌اثرتر شدند. این پروتئین به‌جای پاک شدن، انباشته شد و به نورون‌ها سرایت کرد و در آنجا به رسوب‌های مضر کمک کرد.

این یافته‌ها نشان می‌دهند که سوخت‌وساز کلسترول در داخل آستروسیت‌ها، همراه با عملکرد لیزوزومی، می‌تواند به هدف درمانی مهمی برای آلزایمر و پارکینسون تبدیل شود.

پژوهشگران با استفاده از miBrainها توانستند زنجیره رویدادها را در بافت پیچیده شبیه مغز انسان دنبال کنند. آزمایش‌های آن‌ها APOE4 را با تجمع لیپید در آستروسیت‌ها، پاک‌سازی ضعیف‌تر آلفا-سینوکلئین و شکل‌گیری رسوب‌های پروتئینی سمی مرتبط کردند.

نتایج به سوخت‌وساز لیپید و سامانه‌های دفع زباله سلولی به‌عنوان اهداف درمانی بالقوه در بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی اشاره می‌کنند.

مزیت دیگر سامانه miBrain این است که پژوهشگران می‌توانند بافت را برای آزمایش‌های آینده نگهداری کنند.

«پیشرفت کلیدی فناوری ما این است که miBrainها با ترکیب‌های سلولی از پیش تعیین‌شده و عوامل مرتبط با بیماری را می‌توان منجمد کرد»، این را لوئیز مزنتیر-لورو، دکترای تخصصی، استادیار علوم اعصاب و زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی و پزشکی بازساختی در دانشکده پزشکی آیکان در مانت ساینای و نویسنده نخست مطالعه Cell Stem Cell، گفت. «این توانایی تکرارپذیری و مقیاس‌پذیری مدل‌سازی بیماری‌های پیچیده را بهبود می‌بخشد و از توسعه و اعتبارسنجی کارآمدتر دارو پشتیبانی می‌کند.»

پژوهشگران مانت ساینای همچنین در حال توسعه miBrainهای برگرفته از بیماران منفرد هستند که در نهایت می‌تواند به دانشمندان امکان دهد بررسی کنند بیماری تحلیل‌برنده عصبی چگونه از فردی به فرد دیگر متفاوت توسعه می‌یابد و بیماران ممکن است به درمان‌های خاص چگونه پاسخ دهند.

«ما در مانت ساینای در حال ساخت و انجماد miBrainهای برگرفته از بیماران هستیم»، دکتر بلانچارد افزود. «این کار مطالعات شخصی‌سازی‌شده درباره چگونگی توسعه بیماری تحلیل‌برنده عصبی و چگونگی پاسخ افراد به درمان‌ها را ممکن می‌سازد. بستر miBrain با فراهم کردن امکان آزمایش زودتر و کارآمدتر درمان‌های بالقوه می‌تواند به پر کردن شکاف میان کشفیات آزمایشگاهی و درمان‌ها برای طیف گسترده‌ای از اختلالات کمک کند.»

مطالعه Cell که تحلیل عروقی مغز را بررسی می‌کرد، از سوی سازمان ملی هوانوردی و فضایی (80ARC022CA004)، مؤسسه ملی پیری در مؤسسات ملی سلامت (R01AG089533، UH3NS115064، U54AG090669، T32GM146636)، بنیاد SWT و صندوق CureAlz پشتیبانی دریافت کرد.

مطالعه Cell Stem Cell که تجمع پروتئین غیرطبیعی در مغز را بررسی می‌کرد، از سوی سازمان ملی هوانوردی و فضایی (80ARC022CA004)، هم‌راستاسازی علم در سراسر پارکینسون (ASAP-024297) از طریق بنیاد مایکل جی. فاکس برای پژوهش پارکینسون، مؤسسه ملی اختلالات عصبی و سکته و مؤسسه ملی پیری در مؤسسات ملی سلامت (R01NS114239، UH3NS115064، 1U54AG090669-01، T32AG04968، F31NS13090)، صندوق CureAlz و بنیاد SWT پشتیبانی دریافت کرد.