سرطان ارتباط قوی با سن دارد. هرچه افراد مدت بیشتری زندگی کنند، سلولهای آنها فرصت بیشتری برای انباشتن آسیبهایی دارند که میتواند منجر به رشد تومور شود. اما سرطان به طور فزایندهای در بزرگسالان جوانتر تشخیص داده میشود و به نظر میرسد هر نسل جدیدتر با خطر بیشتری نسبت به نسل قبلی خود مواجه است.
این روند، پژوهشگران را بر آن داشته تا یک احتمال بحثبرانگیز را بررسی کنند: آیا نسلهای جوانتر آسیبهای بیولوژیک را سریعتر انباشته میکنند و باعث میشوند بدنشان سریعتر از حد انتظار پیر شود؟
مطالعهای به سرپرستی پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس شواهدی ارائه میدهد که ممکن است چنین اتفاقی رخ دهد. این تیم علائمی یافتند مبنی بر اینکه نسلهای جوانتر در سطح بیولوژیک سریعتر از نسلهای قدیمیتر در سنین مشابه پیر میشوند.
دانشمندان همچنان در تلاشند تا عوامل محرک این تغییرات را درک کنند. این پرسش از طریق تلاشهای بینالمللی شامل اعضای پژوهشی مرکز سرطان سایتمن (Siteman Cancer Center)، مستقر در بیمارستان بارنز-جوش و دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن، و چالشهای بزرگ سرطان (Cancer Grand Challenges)، یک ابتکار جهانی که توسط موسسه ملی سرطان و سازمان تحقیقات سرطان انگلستان مشترکاً تأسیس شده است، مورد بررسی قرار میگیرد.
مهمتر اینکه، پژوهشگران همچنین دریافتند که پیری سریعتر بیولوژیک با خطر بیشتر ابتلا به سرطانهای زودرس در نسلهای جوانتر همراه بوده است. به طور کلی، سرطانهای زودرس آنهایی هستند که در سن ۵۵ سال یا کمتر تشخیص داده میشوند.
شکاف بین سن بیولوژیک و سن واقعی
سن تقویمی صرفاً تعداد سالهایی را که یک فرد زنده بوده اندازهگیری میکند. در مقابل، سن بیولوژیک بازتابدهنده میزان پیری ظاهری بدن بر اساس تغییرات قابل اندازهگیری در سلولها، اندامها، متابولیسم و سایر سیستمهای فیزیولوژیک است.
به گفته پژوهشگران، خطر سرطان با افزایش اختلاف بین سن بیولوژیک و سن تقویمی بالا میرفت. افراد متعلق به نسلهای جدیدتر معمولاً شکافهای بزرگتری نسبت به کسانی که زودتر متولد شده بودند داشتند که نشان میدهد بدن آنها در همان سن تقویمی، از نظر بیولوژیک مسنتر به نظر میرسید.
این تغییر نسلی میتواند حداقل بخشی از افزایش سرطان در بزرگسالان جوان را توضیح دهد.
تیم پژوهشی همچنین دریافت که پیری به نظر نمیرسد همه سیستمهای اندامی را به یک شکل تحت تأثیر قرار دهد. پیری سریعتر در بخشهای خاصی از بدن با سرطانهای مشخصی مرتبط بود. برای مثال، سیستم ایمنی که از نظر بیولوژیک مسنتر به نظر میرسید، با سرطان ریه زودرس مرتبط بود. بافت چربی با ظاهر مسنتر نیز با سرطان کولون و راستروده زودرس مرتبط بود.
یافتهها در مجله Nature Medicine منتشر شد.
پژوهشگران میگویند اندازهگیریهای مربوط به پیری شتابزده میتواند در نهایت به پزشکان کمک کند تا جوانانی را که با خطر غیرعادی بالای سرطان مواجه هستند شناسایی کنند و این امر امکان شروع زودهنگام پیشگیری یا غربالگری را فراهم میآورد.
«هدف نهایی ما رمزگشایی از نحوه نفوذ زیستی محیطهای مدرن برای ایجاد خطر سرطان است که پیشگیری را از توصیههای عمومی به مداخلات شخصیسازی شده تبدیل میکند»، گفت یین کائو (Yin Cao)، دکترای اپیدمیولوژی مولکولی و استاد معاون جراحی و پزشکی در دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن. «این کار ما را به شناسایی زودهنگام خطر و توسعه راهبردهای پیشگیری متناسب با زیستشناسی فرد نزدیکتر میکند.»
نگاهی فراتر از عوامل خطر فردی سرطان
تیم کائو قبلاً عوامل متعددی را که میتوانند خطر سرطان را در طول عمر یک فرد شکل دهند، مطالعه کرده است، از جمله چاقی، اختلال متابولیک، مصرف الکل، رفتار کمتحرک، کیفیت پایین رژیم غذایی و زایمان سزارین.
هر یک از این عوامل میتواند سرنخهایی درباره دلایل بروز سرطان در سنین پایینتر ارائه دهد. با این حال، هیچ عامل منفردی به تنهایی بخش عمدهای از روند کلی را توضیح نمیدهد.
این موضوع کائو، که عضو پژوهشی مرکز سایتمن نیز هست، و همکارانش را بر آن داشت تا به دنبال روشی گستردهتر برای اندازهگیری تعداد تأثیرات مختلف باشند که ممکن است در طول زمان با هم عمل کنند و حساسیت به سرطان را افزایش دهند.
حمایت چالشهای بزرگ سرطان به کائو، به عنوان همرهبر تیم PROSPECT، اجازه داد تا این پرسش را در مقیاسی بسیار بزرگتر بررسی کند.
برای این مطالعه جدید، پژوهشگران دادههای بیش از ۱۵۴,۰۰۰ بزرگسال جوان ثبتنام شده در UK Biobank را که حاوی اطلاعات گسترده بیولوژیک، بهداشتی و سبک زندگی است، بررسی کردند.
آنها همچنین بیش از ۱۰,۰۰۰ شرکتکننده در ایالات متحده که بخشی از برنامه تحقیقاتی All of Us موسسه ملی بهداشت (NIH) هستند را تحلیل کردند؛ ابتکاری که برای ایجاد پایگاه داده جامع بهداشتی شامل بیش از ۱ میلیون نفر ساکن آمریکا طراحی شده است.
اندازهگیری سرعت پیری بدن
برای تعیین پیری بیولوژیک، پژوهشگران، از جمله نویسنده اول رویی تیان (Ruiyi Tian)، دانشجوی دکتری در آزمایشگاه کائو، دو مقیاس متفاوت را بررسی کردند.
یکی پیری سیستمیک بود که پیری را در کل بدن اندازهگیری میکند. دیگری پیری خاص اندام بود که تخمین میزند کدام اندامها یا سیستمهای بیولوژیک به سرعت در حال پیر شدن هستند.
برای پیری سیستمیک، پژوهشگران به رویکردهای تثبیتشدهای تکیه کردند که از زیستنشانگرهای بالینی استفاده میکنند، از جمله PhenoAge و روش کلرا-دوبال (Klemera-Doubal Method). آنها همچنین از امتیاز سن متابولومیکی استفاده کردند که برای ثبت الگوهای وابسته به سن در متابولیسم فرد طراحی شده است.
برای مثال، PhenoAge از نه نشانگر بیوشیمیایی خون برای تخمین پیری بیولوژیک استفاده میکند. این نشانگرها شامل آلبومین تولید شده توسط کبد و کراتینین، یک محصول زائد دفع شده توسط کلیهها است.
برای پیری خاص اندام، پژوهشگران دادههای پروتئومیک خون را تحلیل کردند که سطوح بسیاری از پروتئینهای مرتبط با سیستمهای اندامی خاص را اندازهگیری میکنند. سپس از این الگوهای پروتئینی برای تخمین سن بیولوژیک اندامهای منفرد استفاده شد.
تیم میانگین تفاوت بین سن بیولوژیک و سن تقویمی را در هر گروه متولدین محاسبه کرد. سپس از انحراف معیار برای اندازهگیری میزان اختلاف هر گروه با میانگین کل مطالعه استفاده کردند. انحراف معیار معیاری است که نشان میدهد نقاط داده چقدر حول میانگین پراکنده هستند.
نسلهای جوانتر پروفایلهای بیولوژیک مسنتری نشان میدهند
تفاوتهای نسلی در جمعیتهای بریتانیا و ایالات متحده آشکار بود.
در میان شرکتکنندگان بریتانیایی، افرادی که بین سالهای ۱۹۶۵ و ۱۹۷۴ متولد شده بودند، حتی پس از در نظر گرفتن سن تقویمی، پیری سیستمیک ۲۳ درصد یک انحراف معیار بالاتری نسبت به کسانی داشتند که بین سالهای ۱۹۵۰ و ۱۹۵۴ متولد شده بودند.
به بیان سادهتر، اعضای نسل جوانتر هنگام مقایسه در همان سن تقویمی، تمایل داشتند پروفایلهای بیولوژیک کمی مسنتری نسبت به اعضای نسل قدیمیتر داشته باشند.
اختلاف بزرگتری در دادههای ایالات متحده مشاهده شد.
شرکتکنندگانی که بین سالهای ۱۹۹۰ و ۱۹۹۹ متولد شده بودند، پیری سیستمیک ۹۲ درصد یک انحراف معیار بالاتری نسبت به کسانی داشتند که بین سالهای ۱۹۶۵ و ۱۹۶۹ متولد شده بودند.
پژوهشگران سپس بررسی کردند که آیا این تفاوتهای پیری بیولوژیک با سرطان مرتبط است یا خیر.
ارتباط پیری سریعتر با سرطان زودرس
پیری سیستمیک بیشتر در گروه جوانتر با افزایش ۸ درصدی خطر ابتلا به سرطانهای جامد زودرس مرتبط بود. قویترین ارتباطات مربوط به سرطانهای ریه، دستگاه گوارش و رحم بود.
وقتی شرکتکنندگان بر اساس سطح پیری سیستمیک خود به سه گروه تقسیم شدند، الگوی دیگری ظاهر شد.
افرادی که پیشرفتهترین پیری سیستمیک را داشتند، در مقایسه با شرکتکنندگانی که کمترین پیری را نشان میدادند، ۱۵ درصد خطر بیشتر ابتلا به سرطان جامد زودرس را تجربه کردند.
این ارتباط حتی پس از آنکه پژوهشگران خطرات ژنتیکی ارثی سرطان و استعداد ژنتیکی برای پیری شتابزده را در نظر گرفتند، باقی ماند.
بررسی سیستمهای بیولوژیک منفرد اتصالات خاصتری را آشکار کرد.
پیری پیشرفته سیستم ایمنی با خطر بالاتر ابتلا به سرطان ریه زودرس مرتبط بود. پیری پیشرفته بافت چربی (Adipose tissue) نیز با خطر بالاتر ابتلا به سرطان کولون و راستروده زودرس مرتبط بود.
«اگر بتوانیم جوانانی را که بیشترین خطر سرطان را دارند زمانی که هنوز سالم هستند شناسایی کنیم، میتوانیم بر پیشگیری و راهبردهای تشخیص زودهنگام برای افرادی تمرکز کنیم که بیشترین بهره را از مداخلات زودهنگام میبرند»، گفت کائو.
جستجوی علل سرطان در بزرگسالان جوان
این پژوهش بخشی از تیم PROSPECT است، یک تیم چالشهای بزرگ سرطان که کائو همرهبری آن را بر عهده دارد.
چالشهای بزرگ سرطان یک ابتکار بینالمللی تأمین مالی پژوهش است که توسط سازمان تحقیقات سرطان انگلستان و موسسه ملی سرطان (NCI) مشترکاً تأسیس شده است. این ابتکار دانشمندان را از تخصصها و کشورهای مختلف گرد هم میآورد تا برخی از دشوارترین مسائل در پژوهش سرطان را بررسی کنند.
یکی از این مسائل توضیح این است که چرا سرطانهای زودرس در حال رایجتر شدن هستند.
«در حال حاضر، پاسخ قطعی به آنچه محرک افزایش سرطانهای زودرس در سراسر جهان است نداریم، اما مطالعاتی مانند این به ما کمک میکند تا تصویر بزرگتری را کنار هم بچینیم و نشان دهیم که سرطان ممکن است نه تنها تحت تأثیر تغییرات داخل سلولهای منفرد، بلکه تحت تأثیر تغییرات گستردهتر رخ داده در کل بدن باشد»، گفت دیوید اسکات (David Scott)، دکترای زیستشناسی و مدیر چالشهای بزرگ سرطان. «پژوهش در این مقیاس از طریق چالشهای بزرگ سرطان ممکن است که دانشمندان را از رشتههای مختلف در سراسر جهان گرد هم میآورد تا این پرسشهای پیچیده را به صورت مشترک حل کنند.»
کائو و همکارانش اکنون در حال تلاش برای درک بهتر علت تأثیرگذاری فزاینده سرطان بر نسلهای جوانتر هستند.
تمرکز اصلی بر تعیین این است که چگونه تغییرات در محیط، سبک زندگی و جامعه ممکن است آثار زیستی ماندگاری بر بدن بر جای گذارند. این اثرات میتواند شامل پیری شتابزده و همچنین نشانههای دیگری باشد که برخی افراد را در برابر بیماریها آسیبپذیرتر میکند.
با ردیابی نحوه انباشت این خطرات در طول زندگی، پژوهشگران امیدوارند بخش بیشتری از ریشههای زیستی سرطانهای زودرس را کشف کنند.
هدف نهایی صرفاً درک این نیست که چرا سرطان زودتر بروز میکند، بلکه شناسایی افراد در معرض خطر بالا در حالی است که هنوز سالم هستند. این امر میتواند امکان حرکت به سمت پیشگیری و غربالگری زودهنگام و شخصیسازی مداخلات بر اساس زیستشناسی فرد را فراهم کند و مراقبت از سرطان را به سمت توقف بیماری قبل از شروع آن سوق دهد.
این کار بخشی از تیم PROSPECT بود که توسط ابتکار چالشهای بزرگ سرطان با حمایت مالی سازمان تحقیقات سرطان انگلستان، شمارههای گرنت CGCATF-2023/100043 و CGCATF-2023/100037؛ موسسه ملی سرطان NIH، شمارههای گرنت OT2CA297577 و OT2CA297576؛ موسسه ملی سرطان فرانسه؛ و صندوق Bowelbabe برای سازمان تحقیقات سرطان انگلستان حمایت شد. این پروژه همچنین توسط گرنتهایی از NIH/موسسه ملی سرطان، شماره گرنت R37CA246175؛ NIH/موسسه ملی دیابت و بیماریهای گوارشی و کلیوی، شماره گرنت P30DK052574؛ مرکز سرطان آلویین جی. سایتمن از طریق بنیاد بیمارستان بارنز-جوش حمایت شد. حمایت بیشتر توسط یک فلوشیپ پیش از دکتری در مسیر زیستشناسی سرطان که توسط گرنت آموزش انکولوژی مولکولی NIH T32CA113275 به دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس؛ گرنت برنامه آموزش پژوهش گوارش کودکان T32DK077653 به دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس؛ موسسه علوم بالینی و ترجمهای دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، شماره گرنت UL1TR002345؛ و بنیاد بیمارستان بارنز-جوش ارائه شد. محتوا صرفاً مسئولیت نویسندگان است و لزوماً نمایانگر دیدگاههای رسمی NIH نیست.