برخی افراد قوی‌ترین عوامل خطر ژنتیکی برای بیماری آلزایمر را دارند، اما هرگز به این بیماری مبتلا نمی‌شوند و تا دهه هشتم زندگی خود از نظر ذهنی هوشیار باقی می‌مانند. دانشمندان سال‌هاست که می‌پرسند چه چیزی این افراد را با وجود آسیب‌پذیری ژنتیکی افزایش‌یافته محافظت می‌کند.
اکنون، پژوهشگران دانشگاه کلمبیا مکانیزم بیولوژیکی را کشف کرده‌اند که می‌تواند به توضیح این مقاومت قابل توجه کمک کند. یافته‌های آن‌ها به یک جهش ژنتیکی نادر اشاره دارد که از عروق خونی مغز در برابر آسیب محافظت می‌کند و ممکن است مسیر جدیدی را به سوی درمان‌های آلزایمر باز کند.
این کشف بر پایه پژوهشی است که تیم دو سال قبل درباره APOE e4، یک واریانت ژنی با ارتباط قوی با ریسک آلزایمر، منتشر کرد. دانشمندان دریافتند که برخی افراد حامل APOE e4 همچنین دارای یک جهش محافظتی نادر در ژن فیبرونکتین (FN1) هستند.
فیبرونکتین پروتئینی است که به حمایت از ساختار بافت‌ها کمک می‌کند. با این حال، در افراد دارای APOE e4، مقادیر بیش از حد می‌تواند اطراف عروق خونی مغز تجمع یابد و سیستم حفاظتی حیاتی known as the blood-brain barrier (سد خونی-مغزی) را تحت تأثیر قرار دهد. جهش نادر FN1 به نظر می‌رسد این تجمع و آسیب‌های مرتبط با آن را محدود می‌کند.
آن کشف قبلی احتمال جذابی را مطرح کرد: اگر دانشمندان بتوانند درمانی توسعه دهند که محافظت ارائه شده توسط این جهش نادر را بازسازی کند، چه خواهد شد؟
یک مطالعه جدید منتشر شده در Nature Aging با شناسایی نحوه آسیب رساندن فیبرونکتین اضافی به سد محافظتی مغز و آشکار کردن روش‌های احتمالی برای قطع این فرآیند، آن احتمال را محقق‌تر می‌کند.
«این مطالعه جدید ما را از یک سرنخ ژنتیکی به یک مکانیزم بیماری می‌رساند»، می‌گوید کاگان کیزل، نویسنده مسئول مطالعه و استاد علوم اعصاب در دپارتمان نورولوژی و مؤسسه تائوب برای پژوهش در مورد بیماری آلزایمر و مغز در حال پیری در دانشکده پزشکان و جراحان واگلوس دانشگاه کلمبیا.
«ما می‌دانستیم که تغییرات در فیبرونکتین می‌تواند از آلزایمر محافظت کند، اما نمی‌دانستیم چرا فیبرونکتین اضافی در وهله اول مضر است. این مطالعه آن مکانیزم دقیق را به ما می‌دهد -- و همراه با آن، ایده‌هایی برای بازتولید آن محافظت طبیعی.»
چگونه یک ژن پرخطر آلزایمر سد خونی-مغزی را ضعیف می‌کند
چگونه یک ژن پرخطر آلزایمر سد خونی-مغزی را ضعیف می‌کند
سد خونی-مغزی به عنوان یک مرز محافظتی بین جریان خون و مغز عمل می‌کند. این سد از سلول‌های متراکم احاطه‌کننده عروق خونی مغز تشکیل شده و به دقت تنظیم می‌کند که کدام مواد می‌توانند وارد بافت مغز شوند، در حالی که شرایط لازم برای حذف زباله‌های بالقوه مضر را حفظ می‌کند.
وقتی این سد آسیب می‌بیند یا نفوذپذیری بیش از حد پیدا می‌کند، موادی که معمولاً باید خارج نگه داشته شوند، راحت‌تر وارد مغز می‌شوند. چنین اختلالاتی ممکن است به التهاب و سایر فرآیندهای درگیر در بیماری‌های عصبی، از جمله آلزایمر، کمک کنند.
برای بررسی نقش فیبرونکتین، تیم کلمبیا چندین رویکرد پیشرفته پژوهشی را ترکیب کرد. آن‌ها بافت مغز انسان و مایع مغزی-نخستی، مایع شفاف اطراف مغز و نخاع را با استفاده از تحلیل‌های ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی برای بررسی تغییرات در DNA و فعالیت ژن‌ها مورد مطالعه قرار دادند.
تحقیقات آن‌ها همچنین شامل توالی‌یابی تک‌سلولی بود که فعالیت سلول‌های منفرد را آشکار می‌کند، و تصویربرداری فضایی برای بررسی محل وقوع تغییرات بیولوژیکی در داخل بافت‌ها. آزمایشات اضافی شامل مدل‌های سلول بنیادی انسانی، کشت‌های سه بعدی عروق خونی و مطالعات روی ماهیان زیبرا و موش‌ها بود.
علی‌رغم تنوع روش‌ها، یافته‌ها به طور مداوم به همان مکانیزم اشاره داشتند: APOE e4 تولید و تجمع فیبرونکتین اطراف عروق خونی مغز را ترویج می‌کند.
در موش‌های مهندسی شده برای حمل APOE e4 انسانی، پژوهشگران تقریباً دو برابر فیبرونکتین در مغز نسبت به موش‌های حمل APOE e3، نسخه رایج دیگر این ژن، اندازه گرفتند. تجمع بیشتر با شواهدی همراه بود که نشان می‌داد سد خونی-مغزی نشتی شده است.
دانشمندان کشف می‌کنند چگونه فیبرونکتین باعث آسیب مغزی می‌شود
دانشمندان کشف می‌کنند چگونه فیبرونکتین باعث آسیب مغزی می‌شود
یک آزمایش شواهد بسیار مهمی ارائه داد که فیبرونکتین بیش از صرفاً تجمع در عروق آسیب‌دیده عمل می‌کند.
پژوهشگران فیبرونکتین انسانی را به طور خاص در آستروسیت‌ها، سلول‌های پشتیبانی تخصصی که به حفظ سد خونی-مغزی و عملکرد صحیح مغز کمک می‌کنند، افزایش دادند.
افزایش فیبرونکتین در این سلول‌ها برای مختل کردن سد کافی بود و اجازه داد نفوذپذیری آن افزایش یابد. در مقابل، کاهش فیبرونکتین توانایی عملکرد طبیعی سد را بهبود بخشید.
این نتایج شواهد تجربی ارائه دادند که فیبرونکتین اضافی می‌تواند مستقیماً به آسیب سد خونی-مغزی کمک کند، نه اینکه صرفاً همزمان با آن ظاهر شود.
«آزمایشات حیوانی به ما اجازه داد تا فراتر از ارتباط برویم»، می‌گوید پرابش باتاری، نویسنده اول مشترک و دستیار پژوهشی ارشد در آزمایشگاه کیزل. «وقتی فیبرونکتین را در آستروگلیا افزایش دادیم، سد نفوذپذیر شد. وقتی فیبرونکتین را کاهش دادیم، عملکرد سد بهبود یافت.»
سپس تیم رویدادهای مولکولی مسئول آسیب را بررسی کرد.
آن‌ها دریافتند که فیبرونکتین اضافی با فعال‌سازی سیگنال‌های غیرطبیعی از طریق اینتگرین‌ها، پروتئین‌هایی که به سلول‌ها کمک می‌کنند محیط اطراف خود را حس و پاسخ دهند، و آنزیمی به نام کیناز چسبندگی کانونی، ارتباط بین سلول‌ها را مختل می‌کند.
این سیگنال‌های غیرطبیعی شبکه‌ای از فاکتورهای رشد به نام VEGF، HBEGF و IGF1 را مختل می‌کنند. اگرچه فاکتورهای رشد اغلب با توسعه و ترمیم سلول مرتبط هستند، اما این مولکول‌های سیگنال‌دهی خاص همچنین به آستروسیت‌ها و سلول‌های عروقی کمک می‌کنند تا فعالیت‌های خود را برای حفظ یک سد خونی-مغزی سالم هماهنگ کنند.
وقتی ارتباط آن‌ها مختل شود، سد می‌تواند یکپارچگی خود را از دست بدهد و بافت مغز را در برابر آسیب آسیب‌پذیرتر کند.
«تحلیل تک‌سلولی به ما اجازه داد تا این مسیر را در سلول‌های مختلف که عروق خونی مغز را حفظ می‌کنند، بررسی کنیم»، می‌گوید النور ییلماز، نویسنده اول مشترک و دستیار پژوهشی ارشد در آزمایشگاه کیزل. «ما همان الگوی بیولوژیکی را در مدل‌های آزمایشگاهی و بافت آلزایمر انسانی مشاهده کردیم که مکانیزم را بسیار جذاب می‌کند.»
شواهد از مغزهای انسانی ارتباط با آلزایمر را تقویت می‌کند
شواهد از مغزهای انسانی ارتباط با آلزایمر را تقویت می‌کند
مهم است که پژوهشگران علائم اختلالات بیولوژیکی مشابهی را در نمونه‌های انسانی یافتند، که نشان می‌دهد فرآیند شناسایی شده در آزمایش‌های آزمایشگاهی ممکن است در افراد حمل APOE e4 نیز به بیماری آلزایمر کمک کند.
تحلیل‌های بافت مغز و مایع مغزی-نخستی نشان داد که سطوح بالای فیبرونکتین با التهاب در آستروسیت‌ها مرتبط است.
تحلیل‌های ژنتیکی و تنظیم ژن همچنین FN1 را به بیماری عروقی و تغییرات درگیر VEGFA، یک فاکتور رشد که نقش مهمی در حفظ عروق خونی سالم مغز دارد، مرتبط دانستند.
با هم، این یافته‌ها خطوط متعددی از شواهد را ارائه می‌دهند که فیبرونکتین اضافی را به آسیب عروقی مرتبط با APOE e4 متصل می‌کند.
«همگرایی این مجموعه داده‌های مستقل انسانی، ادعا را مبنی بر اینکه فیبرونکتین بخشی از فرآیند بیماری عروقی مرتبط با APOE e4 است، تقویت می‌کند»، می‌گوید بدری واردراجان، دانشیار علوم اعصاب در دپارتمان نورولوژی، مرکز گرترود سرگیفسکی و مؤسسه تائوب، که در این کشف جهش FN1 همکاری کرده است.
یک دفاع ژنتیکی نادر می‌تواند الهام‌بخش درمان‌های جدید آلزایمر باشد
یک دفاع ژنتیکی نادر می‌تواند الهام‌بخش درمان‌های جدید آلزایمر باشد
پیامدهای احتمالی قابل توجه است زیرا APOE e4 قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی رایج برای بیماری آلزایمر است. تقریباً یکی از هر پنج نفر حداقل یک کپی از این واریانت ژنی را حمل می‌کند.
اگرچه حمل APOE e4 تضمین نمی‌کند که فردی به آلزایمر مبتلا شود، اما احتمال ابتلا به این بیماری را افزایش می‌دهد. درک اینکه چرا برخی حملکنندگان تحت تأثیر قرار نمی‌گیرند، می‌تواند فرصت‌های جدیدی را برای پیشگیری و درمان آشکار کند.
یافته‌های اخیر چندین رویکرد احتمالی را پیشنهاد می‌کنند.
یک استراتژی این است که از تجمع مقادیر مضر فیبرونکتین اطراف عروق خونی مغز جلوگیری شود. دیگری شامل مسدود کردن سیگنال‌های سلولی غیرطبیعی تحریک شده توسط فیبرونکتین اضافی است. سومین احتمال بازگرداندن سیگنال‌دهی فاکتور رشد است که به آستروسیت‌ها و سلول‌های عروقی اجازه می‌دهد سد خونی-مغزی را حفظ کنند.
پژوهشگران در حال حاضر این احتمالات را از طریق آزمایش‌های آزمایشگاهی بررسی می‌کنند.
با این حال، تبدیل این کشف به یک درمان نیازمند مراقبت قابل توجه خواهد بود. فیبرونکتین توابع ضروری در سراسر بدن انجام می‌دهد، از جمله حمایت از ساختار بافت و کمک به ترمیم بافت‌های آسیب‌دیده. بنابراین، هر درمان آینده‌ای باید تجمع یا اثرات مضر آن را هدف قرار دهد بدون اینکه این فعالیت‌های مفید را مختل کند.
با شناسایی مکانیزم‌های مولکولی درگیر، دانشمندان اکنون چارچوب دقیق‌تری برای طراحی چنین درمان‌هایی دارند. یافته‌ها همچنین ممکن است به پژوهشگران کمک کند تا تعیین کنند مداخلات زمانی مؤثرترین خواهند بود و چگونه موفقیت آن‌ها در محافظت از مغز را اندازه بگیرند.
«با نشان دادن اینکه چگونه فیبرونکتین به آسیب عروقی اولیه کمک می‌کند، این مطالعه اهداف درمانی جدید و روش‌های احتمالی برای اندازه‌گیری اثربخشی درمان‌ها را به ما می‌دهد»، می‌گوید ریچارد مایوکس، رئیس دپارتمان نورولوژی و همکار پروژه. «از نظر بالینی، یک عامل خطر ژنتیکی عمده برای آلزایمر را به یک فرآیند بیماری اولیه متصل می‌کند که ممکن است امکان اصلاح آن وجود داشته باشد.»
اگرچه این درمان‌های احتمالی همچنان آزمایشی هستند، کشف جهت‌گیری جدید و امیدوارکننده‌ای در پژوهش آلزایمر ارائه می‌دهد. به جای تمرکز فقط بر آسیبی که با پیشرفت بیماری ایجاد می‌شود، دانشمندان ممکن است در نهایت قادر باشند یک دفاع ژنتیکی طبیعی را بازتولید کنند که به محافظت از مغزهای آسیب‌پذیر قبل از وقوع آسیب قابل توجه کمک می‌کند.