اورسولا کویترر آن را «ترکیب ۱۰» مینامد، ماده شیمیایی که توسط تیم تحقیقاتی او ساخته شده و به طور بالقوه میتواند روند پیشرفت بیماری آلزایمر را کند کند.
کویترر، استاد فارماکولوژی مولکولی در ETH زوریخ، تاکنون این درمان آزمایشی را روی موشها آزمایش کرده است. نتایج امیدوارکننده بود. مرگ سلولهای عصبی که معمولاً با زوال عقل همراه است به طور قابل توجهی کاهش یافت و حیوانات تحت درمان بیشتر عمر کردند.
کار بر روی این ترکیب حدود ۲۰ سال پیش آغاز شد، زمانی که کویترر نمونههای بافت مغز را از بیمارانی که توسط یک پزشک و همکار در بیمارستان دانشگاه عین شمس در قاهره درمان شده بودند، دریافت کرد. این بافت در طول جراحی تومور از افراد مبتلا به زوال عقل و همچنین بیماران غیر مبتلا به زوال عقل برداشته شده بود.
یک هدف دارویی جدید در بیماری آلزایمر
کویترر از آن نمونهها برای بررسی آنزیمی به نام GRK2 استفاده کرد که مدتهاست تمرکز اصلی تحقیقات او بوده است.
GRK2 نقش تنظیمی مهمی در بسیاری از سلولهای انسانی ایفا میکند. این آنزیم به سلولها کمک میکند به سیگنالها، استرس و فشار پاسخ مناسبی دهند. این آنزیم در اندامهایی مانند قلب و مغز فعال است و در آنجا به حفظ عملکرد طبیعی سلولهای عصبی کمک میکند.
کویترر و همکارانش با تجزیه و تحلیل نمونههای بافت قاهره در سطح مولکولی و انجام آزمایشهایی روی موشها، شواهدی یافتند که نشان میدهد GRK2 نقش مهمی در زوال عقل ایفا میکند. یافتههای آنها اخیراً در مجله Cell Reports Medicine منتشر شده است.
وقتی GRK2 از کار میایستد چه اتفاقی میافتد
GRK2 به دو شکل در سلولها وجود دارد. یکی طبیعی و عملکردی است، در حالی که دیگری توسط متابولیسم سلولی غیرفعال شده است.
تیم کویترر مقادیر غیرعادی زیادی از شکل غیرفعال را در بافت مغز افراد مبتلا به زوال عقل یافت. محققان همین الگو را در موشها، به طور خاص در مدل موشی بیماری آلزایمر مشاهده کردند.
آنها همچنین کشف کردند که GRK2 غیرفعال میتواند در طول زوال عقل در داخل سلولهای مغز توده ایجاد کند. این تودهها روی میتوکندریها («نیروگاههای» سلولها) جمع میشوند و در آنجا میتوانند در عملکرد طبیعی اختلال ایجاد کرده و باعث آسیب شوند.
«تودههای GRK2 منافذ میتوکندری را مسدود میکنند، میزان انرژی که میتوانند تامین کنند را کاهش میدهند و منجر به وضعیت استرس در داخل سلولها میشوند»، کویترر توضیح میدهد.
آزمایشهای روی موش یک اثر مهم دیگر را نشان داد. به نظر میرسید GRK2 غیرفعال تولید آمیلوئید بتا، قطعه پروتئینی که علت اصلی آلزایمر محسوب میشود را افزایش میدهد.
آن فرآیند سپس میتواند بر خود بازخورد داشته باشد. آمیلوئید بتا استرس اضافی بر سلولهای عصبی وارد میکند و آن استرس تشکیل GRK2 غیرفعال بیشتر و تودههای GRK2 بیشتر را تشویق میکند. نتیجه یک چرخه معیوب است که میتواند به پیشرفت زوال عقل کمک کند.
ترکیب ۱۰ چرخه مضر را میشکند
برای قطع این فرآیند، کویترر و همکارانش چندین ترکیب شیمیایی ساختند و آنها را در کشت سلولی و موشها آزمایش کردند.
ترکیب ۱۰ به عنوان بهویژه مؤثر برجسته شد. این ترکیب از تشکیل تودههای مولکولهای GRK2 جلوگیری کرد که به میتوکندریها اجازه میداد بهتر عمل کنند. محققان همچنین تجمع کمتری از آمیلوئید بتا در سلولها مشاهده کردند، در حالی که سلولهای عصبی بهتر میتوانستند عملکرد خود را حفظ کنند و از مرگ جلوگیری کنند.
اثرات محدود به مغز نبود.
در موشها، ترکیب ۱۰ همچنین تأثیر مثبتی بر عملکرد قلب و فرآیندهای پیری داشت. یک مثال قابل مشاهده این بود که حیوانات مسنتر موهای خاکستری کمتری داشتند.
یک اثر غیرمنتظره بر پیری
اثرات گستردهتر ترکیب ۱۰ نشان میدهد که مداخله در تجمع GRK2 ممکن است بر بیش از فرآیندهای مرتبط با آلزایمر تأثیر بگذارد.
علاوه بر محافظت از سلولهای عصبی و حمایت از عملکرد میتوکندری، به نظر میرسید این ترکیب برای قلب مفید است و بر برخی نشانههای پیری در موشها تأثیر میگذارد.
با این حال، این یافتهها هنوز پیشبالینی هستند. ترکیب ۱۰ هنوز به درمانی برای انسان تبدیل نشده است.
چرا تحقیقات آلزایمر سالها طول میکشد
محققان برای ثبت اختراع ترکیب ۱۰ درخواست دادهاند و مرحله تحقیقات پایه اکنون تکمیل شده است.
«خیلی طول کشید صرفاً به این دلیل که همه چیز در تحقیقات آلزایمر خیلی طول میکشد»، کویترر توضیح میدهد.
از آنجا که آلزایمر یک بیماری مرتبط با سن است، تیم نیاز به انجام آزمایشهایی با استفاده از حیوانات مسنتر داشت. در موشها، این به معنای کار با حیواناتی است که حدود یک و نیم تا دو سال سن دارند.
هر آزمایش همچنین میتواند تقریباً یک و نیم تا دو سال طول بکشد تا محققان اطلاعات کافی برای نتیجهگیری و طراحی مطالعه بعدی داشته باشند.
«همه اینها بسیار کندتر از تحقیقات سرطان، به عنوان مثال، است.»
کویترر و ETH زوریخ اکنون به دنبال شرکتی هستند که علاقهمند به کمک به پیشبرد ترکیب به سمت مراحل بعدی توسعه دارو باشد.
رویکردی متفاوت برای درمان آلزایمر
«آلزایمر یک بیماری بسیار پیچیده است»، کویترر میگوید.
داروهای موجود آلزایمر را درمان نمیکنند. در بهترین حالت، میتوانند پیشرفت آن را چند ماه به تأخیر بیندازند.
«به همین دلیل بسیار مهم است که ما اکنون یک پروتئین هدف جدید به شکل GRK2 شناسایی کردهایم، و همچنین یک ماده مؤثر که از طریق GRK2 و بنابراین از طریق مکانیسمی متفاوت از داروهای موجود آلزایمر عمل میکند.»
از آنجا که ترکیب ۱۰ از طریق یک مسیر بیولوژیکی متفاوت عمل میکند، محققان معتقدند که به طور بالقوه میتواند مکمل درمانهای موجود باشد نه جایگزین آنها.
استفاده از ترکیب ۱۰ در کنار سایر داروها ممکن است روزی به بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا به بیماری آلزایمر کمک کند.