محققان دانشکده پزشکی استنفورد مولکولی طبیعی را شناسایی کردهاند که ممکن است اشتها را سرکوب کرده و وزن بدن را به روشی مشابه سماگلوتاید، ماده فعال در اوزمپیک، کاهش دهد. در مطالعات حیوانی، این مولکول همچنین به نظر میرسد از چندین مشکل مرتبط با این دارو، از جمله تهوع، یبوست و از دست دادن قابل توجه عضلات، جلوگیری میکند.
رویکردی هدفمندتر برای کنترل اشتها
مولکول BRP از طریق یک مسیر متابولیکی متفاوت اما مرتبط عمل میکند و گروه جداگانهای از نورونها را در مغز فعال میسازد. این تمایز میتواند آن را به ابزاری دقیقتر برای کنترل اشتها و وزن بدن تبدیل کند.
دکتر کاترین اسونسون، استادیار آسیبشناسی، اظهار داشت: «گیرندههایی که سماگلوتاید هدف قرار میدهد، در مغز، روده، پانکراس و سایر بافتها یافت میشوند. به همین دلیل اوزمپیک اثرات گستردهای از جمله کند کردن حرکت غذا در دستگاه گوارش و کاهش سطح قند خون دارد. در مقابل، BRP به نظر میرسد به طور خاص در هیپوتالاموس عمل میکند که اشتها و متابولیسم را کنترل میکند.»
هیپوتالاموس ناحیه کوچکی در عمق مغز است که به تنظیم گرسنگی، دمای بدن، فعالیت هورمونی و مصرف انرژی کمک میکند. از آنجا که BRP عمدتاً در این ناحیه عمل میکند، ممکن است بر اشتها تأثیر بگذارد بدون اینکه اثرات زیادی در سایر نقاط بدن ایجاد کند.
اسونسون شرکتی را تأسیس کرده است که قصد دارد در آینده نزدیک آزمایشهای بالینی این مولکول را بر روی انسان آغاز کند.
اسونسون نویسنده ارشد این تحقیق است که در تاریخ ۵ مارس در مجله نیچر منتشر شد. دکتر لتیسیا کوآسولو، دانشمند ارشد تحقیقاتی، نویسنده اصلی این مطالعه است.
هوش مصنوعی پپتیدهای پنهان را آشکار میکند
این کشف به شدت به هوش مصنوعی وابسته بود که به محققان امکان داد پروتئینهای متعلق به گروهی به نام پیشهورمونها را جستجو کنند.
پیشهورمونها مولکولهای پیشساز غیرفعال هستند. آنها عملکرد بیولوژیکی نهایی خود را تا زمانی که آنزیمها آنها را به قطعات کوچکتر به نام پپتیدها برش ندهند، انجام نمیدهند. برخی از این پپتیدها سپس به عنوان هورمون عمل میکنند و سیگنالهایی را حمل میکنند که بر متابولیسم، اشتها و سایر فرآیندهای پیچیده در مغز و سراسر بدن تأثیر میگذارند.
یک پیشهورمون میتواند به چندین روش مختلف برش داده شود و پپتیدهای زیادی تولید کند. یافتن پپتیدهای مهم بیولوژیکی دشوار است زیرا هورمونهای پپتیدی واقعی نسبتاً نادر هستند و میتوانند در میان تعداد زیادی از قطعات معمولی که در طول پردازش و تجزیه پروتئین طبیعی ایجاد میشوند، پنهان شوند.
روشهای آزمایشگاهی سنتی میتوانند پپتیدها را جدا و شناسایی کنند، اما این فرآیند میتواند مقادیر عظیمی از دادهها را تولید کند. محققان ممکن است نیاز داشته باشند صدها هزار مولکول را بررسی کنند تا تعداد کمی را که اثرات معنیداری دارند، پیدا کنند.
جستجو برای سیگنالهای متابولیکی جدید
این تیم بر روی آنزیمی به نام پروهورمون کونورتاز ۱/۳ (prohormone convertase 1/3) متمرکز شد. این آنزیم پروهورمونها را در توالیهای خاص آمینو اسیدی برش میدهد و پیش از این با چاقی در انسان مرتبط دانسته شده بود.
یکی از پپتیدهای تولید شده از طریق این فرآیند، پپتید شبه گلوکاگون ۱ یا GLP-1 است. GLP-1 به تنظیم گرسنگی و قند خون کمک میکند و سماگلوتاید با تقلید اثرات آن در بدن عمل میکند.
محققان استدلال کردند که همین آنزیم ممکن است پپتیدهای دیگری تولید کند که بر تعادل انرژی و اشتها تأثیر میگذارند. برای یافتن آنها، آنها به هوش مصنوعی روی آوردند.
پیشبینیکننده پپتید
به جای استخراج دستی پروتئینها و پپتیدها از بافتها و سپس استفاده از روشهایی مانند طیفسنجی جرمی برای شناسایی تعداد زیادی از مولکولها، محققان یک الگوریتم کامپیوتری به نام «پیشبینیکننده پپتید» (Peptide Predictor) ایجاد کردند.
این برنامه تمام ۲۰,۰۰۰ ژن کدکننده پروتئین انسانی را برای یافتن انواع مکانهایی که پروهورمون کونورتازها معمولاً پروتئینها را برش میدهند، جستجو کرد. سپس محققان جستجو را به ژنهایی محدود کردند که پروتئینهای ترشح شده در خارج از سلول را تولید میکنند، که یک ویژگی رایج هورمونها است، و حداقل چهار مکان برش احتمالی را شامل میشدند.
این فرآیند، میدان جستجو را به ۳۷۳ پروهورمون کاهش داد و گروهی بسیار قابل کنترلتر را برای بررسی به تیم داد.
اسونسون گفت: «این الگوریتم برای یافتههای ما کاملاً کلیدی بود.»
پیشبینیکننده پپتید تخمین زد که پروهورمون کونورتاز ۱/۳ میتواند ۲,۶۸۳ پپتید متمایز از آن ۳۷۳ پروتئین تولید کند. کوآسولو و اسونسون سپس بر روی توالیهایی تمرکز کردند که به نظر میرسید به احتمال زیاد بر مغز تأثیر میگذارند.
آنها ۱۰۰ پپتید، از جمله GLP-1، را انتخاب کردند و آزمایش کردند که آیا میتوانند سلولهای شبهنورونی رشد یافته در آزمایشگاه را تحریک کنند یا خیر.
پپتیدی کوچک با اثری بزرگ
همانطور که انتظار میرفت، GLP-1 سلولهای عصبی را به شدت فعال کرد و فعالیت آنها را به سه برابر سطح مشاهده شده در سلولهای کنترل نشده افزایش داد.
یک پپتید بسیار کوچکتر پاسخ چشمگیرتری را ایجاد کرد. این پپتید که تنها از ۱۲ آمینو اسید تشکیل شده بود، فعالیت عصبی را در مقایسه با کنترلها ده برابر افزایش داد.
محققان این پپتید را BRP نامیدند که برگرفته از پروهورمون والد آن، BPM/رتینوئیک اسید قابل القا عصبی خاص ۲، یا BRINP2 (پپتید مرتبط با BRINP2) است.
آمینو اسیدها بلوکهای سازنده اصلی پروتئینها و پپتیدها هستند. مولکولی که تنها ۱۲ آمینو اسید دارد، در مقایسه با اکثر پروتئینهای کامل، بسیار کوچک است، با این حال BRP قویترین پاسخ را در آزمایشهای اولیه سلولی ایجاد کرد.
مصرف غذا تا ۵۰ درصد کاهش یافت
محققان سپس BRP را در موشهای لاغر و مینیخوکها (که متابولیسم و الگوهای غذایی آنها بیشتر شبیه انسان است تا موشها) آزمایش کردند.
یک تزریق عضلانی که قبل از تغذیه انجام شد، مصرف غذا را در طول ساعت بعدی تا ۵۰ درصد در هر دو گونه کاهش داد.
این تیم همچنین به مدت ۱۴ روز به موشهای چاق تزریق روزانه BRP انجام دادند. به طور متوسط، حیوانات تحت درمان ۳ گرم وزن کم کردند که تقریباً تمام این کاهش از چربی بدن بود. موشهای گروه کنترل در همان دوره حدود ۳ گرم وزن اضافه کردند.
موشهای تحت درمان همچنین تحمل گلوکز و انسولین بهبود یافتهای را نشان دادند. این معیارها نشان میدهند که بدن چقدر مؤثر قند خون را تنظیم میکند و به انسولین، هورمونی که به انتقال گلوکز از جریان خون به سلولها کمک میکند، پاسخ میدهد.
عدم وجود نشانههای واضح از عوارض جانبی رایج
آزمایشهای رفتاری تفاوت معنیداری بین حیوانات تحت درمان و درماننشده در حرکت، مصرف آب، رفتار شبهاضطراب یا تولید مدفوع نشان نداد.
عدم تغییر در تولید مدفوع به ویژه قابل توجه بود زیرا سماگلوتاید میتواند هضم را کند کرده و باعث یبوست شود. محققان همچنین پاسخهای مرتبط با تهوع یا از دست دادن عمده عضلات مرتبط با برخی از درمانهای موجود کاهش وزن را مشاهده نکردند.
اندازهگیریهای اضافی فعالیت مغز و عملکرد بدن نشان داد که BRP از طریق مسیرهای متابولیکی و عصبی عمل میکند که با مسیرهای فعال شده توسط GLP-1 یا سماگلوتاید متفاوت است.
این یافتهها نشان میدهد که BRP ممکن است اشتها را از طریق یک مسیر بیولوژیکی متمرکزتر کاهش دهد، اگرچه نتایج هنوز به حیوانات محدود میشود.
پرسشهایی پیش از آزمایش انسانی
محققان اکنون در حال کار برای شناسایی گیرندههای سطح سلولی هستند که به BRP متصل میشوند. گیرندهها ساختارهای مولکولی هستند که سیگنالها را از هورمونها، داروها و سایر پیامرسانهای شیمیایی دریافت میکنند. تعیین اینکه BRP از کدام گیرنده استفاده میکند به دانشمندان کمک میکند تا دقیقاً بفهمند که این پپتید چگونه اشتها و متابولیسم را تغییر میدهد.
این تیم همچنین میخواهند توالی کامل رویدادهایی را که پس از اتصال BRP به هدف خود رخ میدهد، ترسیم کنند.
چالش دیگر، مدت زمان اثر است. پپتیدهای کوچک اغلب به سرعت در بدن تجزیه میشوند که میتواند اثرات آنها را کوتاه کند. محققان در حال بررسی راههایی برای طولانیتر کردن ماندگاری BRP هستند تا اگر در نهایت در انسانها مؤثر واقع شود، بتوان آن را با برنامهای عملیتر تجویز کرد.
اسونسون گفت: «عدم وجود داروهای مؤثر برای درمان چاقی در انسان دهههاست که یک مشکل بوده است. هیچ چیز از آنچه قبلاً آزمایش کردهایم با توانایی سماگلوتاید در کاهش اشتها و وزن بدن قابل مقایسه نبوده است. ما بسیار مشتاقیم که بدانیم آیا این دارو در انسان ایمن و مؤثر است یا خیر.»
محققانی از دانشگاه کالیفرنیا، برکلی؛ دانشگاه مینه سوتا؛ و دانشگاه بریتیش کلمبیا در این کار مشارکت داشتند.
این مطالعه توسط موسسه ملی بهداشت (گرنتهای R01DK125260، P30DK116074، K99AR081618 و GM113854)، برنامه تحقیقاتی ترجمهای SPARK در استنفورد، Stanford Bio-X، موسسه تحقیقات سلامت مادر و کودک استنفورد، انجمن قلب آمریکا، جایزه فلوشیپ رئیس دانشکده پزشکی استنفورد، بنیاد کارلسبرگ و ائتلاف عملکرد انسانی وو تسای تأمین مالی شد.
اسونسون و کوآسولو مخترعان پتنتهایی در مورد پپتیدهای BRP برای اختلالات متابولیک هستند. اسونسون یکی از بنیانگذاران Merrifield Therapeutics است.