پادزهرهای پیشرفته برای نیش مار
نیش یک مامبای سیاه (تصویر) باعث فلج عضلانی تنفسی و مرگ می‌شود. مزاحم یک افعی راسل شوید، این برخورد ممکن است منجر به آسیب کلیه و خونریزی بیش از حد شود و مرگ. در مورد فر د لنس، خب، ایده را گرفتید.
به هر حال، مهاجم هر که باشد، درمان نیش مار برای یک قرن یکسان بوده است: تزریق پادزهری حاوی آنتی‌بادی‌های تولید شده در اسب یا گوسفند.
پزشکان دوست دارند این رویکرد قدیمی و مبتنی بر دسته‌ای را، با خطر ایجاد واکنش‌های آلرژیک، با رویکردی جایگزین کنند که محصولی بدون آلرژن را به صورت ارزان و به مقدار زیاد به دست آورد. نتایج اولیه از دو گروه، یکی که در آزمایشگاه‌های مرطوب قدیمی کار می‌کند و دیگری که از هوش مصنوعی (AI) جدید استفاده می‌کند، امیدوارکننده به نظر می‌رسد.
آزمایشگاه‌های مرطوب در موسسه تحقیقات اسکریپس در سن دیگو، موسسه علوم هند (IIS) در بنگلور و مدرسه پزشکی گرمسیری لیورپول مستقر هستند. به گفته کارتیک سوناگار از IIS، مشکلی که آنها در تلاش برای غلبه بر آن هستند، تعدد انواع زهر، هم در داخل و هم بین گونه‌های مار است. برای ساده کردن کارها، آنها در ابتدا بر روی گروهی از مولکول‌ها به نام آلفا-نوروتوکسین‌های سه انگشتی با زنجیره بلند تمرکز می‌کنند. اینها بخش‌های مهمی از تسلیحات الاپیدها، گروهی از مارها که شامل مامباها هستند، می‌باشند.
مسیر AI توسط دیوید بیکر از دانشگاه واشنگتن، برنده جایزه نوبل شیمی 2024 به دلیل کارش در طراحی محاسباتی پروتئین، هدایت می‌شود. او و همکارانش نیز آلفا-نوروتوکسین‌های سه انگشتی با زنجیره بلند را در نظر دارند.
هر دو گروه به دنبال پروتئین‌هایی هستند که بتوانند طیف وسیعی از انواع آلفا-نوروتوکسین‌های هدف - مولکول‌هایی که خود پروتئین هستند - را با اتصال به آنها و در نتیجه بی‌اثر کردن آنها، خنثی کنند.
همانطور که آنها در مقاله‌ای که سال گذشته در Science Translational Medicine منتشر شد، توضیح می‌دهند، تیم آزمایشگاه مرطوب در تلاش است تا آنتی‌بادی‌ها - یا ایمونوگلوبولین‌ها، همانطور که در زیست‌شناسی مولکولی شناخته می‌شوند - را تقویت کرده و همچنین استفاده از حیوانات را حذف کند. (پادزهرهای موجود با فرآیند نامنظم تزریق زهر مار به حیوان منتخب برای ایجاد پاسخ ایمنی و سپس استخراج آنتی‌بادی‌های حاصل از سرم خون حیوان ایجاد می‌شوند.)
زنجیره‌های اسید آمینه یک ایمونوگلوبولین شامل مناطق "بیش متغیر" است که در آن توالی اسیدهای آمینه از پروتئین به پروتئین دیگر متفاوت است. توالی‌های مختلف به اهداف مختلف متصل می‌شوند و تعداد زیادی توالی ممکن است - از نظر تئوری، تا یک میلیارد میلیارد. علاوه بر این، تولید تعداد زیادی از ایمونوگلوبولین‌های مختلف یا قطعات آنها در آزمایشگاه، با قرار دادن DNA مربوطه در سلول‌های مخمر، آسان است.
برای یافتن کاندیدای مناسب، این تیم میلیاردها قطعه آنتی‌بادی را که روی سطوح این مخمرهای اصلاح شده ژنتیکی بیان شده بودند، در برابر هشت آلفا-نوروتوکسین نماینده غربال کردند. سپس گروه‌هایی از موش‌ها را با برنده و با زهر یکی از سه نوع الاپید تزریق کردند: مامباهای سیاه، کرایت‌های چند نواری و کبری‌های تک سلولی. همه جان سالم به در بردند.
رویکرد پروفسور بیکر، که به تازگی در Nature منتشر شده است، ایمونوگلوبولین‌ها را به نفع انواع کاملاً جدیدی از مولکول‌های پروتئینی که از ابتدا طراحی شده‌اند، نادیده گرفت. AI او ابتدا محاسبه کرد که یک پروتئین برای قرار گرفتن دقیق در محل فعال سم (محل اتصال به هدف خود) به چه شکلی نیاز دارد. در این مورد، این واقعیت به او کمک کرد که اگرچه مولکول‌های آلفا-نوروتوکسین در حاشیه‌ها بسیار متفاوت هستند، اما محل‌های فعال آنها مشابه است. سپس یک برنامه دوم کار کرد که کدام اسیدهای آمینه و به چه ترتیبی برای ساختن چنین پروتئین‌های بهینه لازم است و پاسخ‌های متعددی را به این سوال ارائه کرد. سپس برنامه سوم ارزیابی کرد که آیا زنجیره‌های اسید آمینه که به این ترتیب روشن شده‌اند واقعاً به شکل مورد نظر تا می‌شوند یا خیر، و بنابراین ممکن است کار را انجام دهند.
مناسب و درست
فقط در این مرحله، پس از انتخاب محتمل‌ترین نامزدها، تیم واقعاً آزمایش‌هایی انجام داد. آنها قطعاتی از DNA را سنتز کردند که طرح‌های امیدوارکننده‌تر را کد می‌کردند، آنها را در مخمر قرار دادند، پروتئین‌های مربوطه را تولید کردند و آنها را در برابر نمونه‌های زهر آزمایش کردند. سپس موفق‌ترین آنها را انتخاب کرده و به موش‌ها تزریق کردند. بسته به دوز، سم و پروتئینی که آزمایش می‌شد، بین 80 تا 100 درصد از موش‌ها زنده ماندند.
نحوه عملکرد همه اینها در افراد هنوز مشخص نیست. اگر قرار باشد این اکتشافات به داروهای واقعی تبدیل شوند، کارهای زیادی باقی مانده است. اما اگر این اتفاق بیفتد، تلفات انسانی ناشی از نیش مار، که سالانه حدود 100000 مرگ و سه برابر آن تعداد ناتوانی را به همراه دارد، ممکن است به میزان قابل توجهی کاهش یابد. ■