ویرایش ژن، تحقیقات بیولوژیکی را در مسیر جدیدی قرار داده است

این یک صرفه جویی جدی در زمان برای دانشمندانی است که به زیست شناسی بنیادی علاقه مند هستند، مانند دکتر لاول-بج، که کارش مربوط به رشد جنسی است. در دهه 1990 او کشف کرد که ژنی روی کروموزوم Y به نام SRY به عنوان یک سوئیچ عمل می کند که جنین ها را، که به طور پیش فرض به عنوان ماده رشد می کنند، به مسیر رشد مردانه تبدیل می کند. اما تا زمان ورود CRISPR در دهه 2010، او و دیگران فهمیدند که چگونه واقعاً کار می کند. از طریق آزمایش‌های حذف ژن در موش‌ها، آنها نشان دادند که SRY، از طریق یک ژن "تقویت‌کننده"، ژن دیگری به نام SOX9 را فعال می‌کند که در نهایت باعث رشد بیضه‌ها می‌شود.

با CRISPR آن فعال سازی SOX9 را حذف کنید و "اکنون ماده های XY را دریافت می کنید." او می گوید: این گاهی اوقات به طور طبیعی در انسان ها اتفاق می افتد. دانشمندان دیگر اخیراً ژنوم های انگشت شماری از افرادی را بررسی کرده اند که ویژگی های جنسی مخالف جنسیت کروموزومی خود را توسعه داده بودند. جهش های آنها تقریباً دقیقاً مشابه جهش هایی بود که دکتر لاول-بج با CRISPR در جنین های موش خود قرار داده بود. آن افراد اکنون علت ژنتیکی رشد غیرعادی خود را می دانند.

هر کس انواع ژنتیکی خود را حمل می کند، معمولاً در جایی که یک باز با دیگری عوض شده است. اگرچه همه این انواع را می توان به راحتی با تعیین توالی ژنوم یافت، اما اغلب مشخص نیست که کدام بی ضرر و کدام مضر هستند. اما در سال های اخیر CRISPR سرعت تشخیص آنها را افزایش داده است. گرگ فیندلی، یکی از همکاران دکتر لاول-بج در موسسه کریک، از این ابزار برای مقابله با یک کار عظیم استفاده می کند: او می خواهد هر گونه تنوع در ژنوم انسان را که با بیماری مرتبط است، درک کند.

دکتر فیندلی می گوید: شمارش فقط جهش ها در ژن هایی که در بیماری نقش دارند، به معنای وارد کردن 30 میلیون نوع DNA است. او با استفاده از CRISPR و نوع جدیدی از ویرایش ژن به نام ویرایش اصلی، اکنون آزمایش‌های غربالگری گسترده و پربازدهی را انجام می‌دهد که در آن هزاران نوع وارد سلول‌ها شده و تجزیه و تحلیل می‌شوند. او می گوید: "ما از آزمایش این انواع در ژنتیک یکی یکی به آزمایش مجموعه های بزرگ رفته ایم." "اکنون ما در تلاش هستیم تا آزمایش هایی را انجام دهیم که نزدیک به 100000 نوع هستند."

نتایج او شروع به توضیح علائم گیج کننده قبلی کرده است. او در سال 2024 مقاله ای منتشر کرد که 2268 نوع تغییر باز VHL، ژنی که در سرکوب تومورها نقش دارد، را بررسی کرد و نشان داد که چگونه انواع خاصی منجر به اشکال و شدت های مختلف سرطان کلیه می شود. چنین غربالگری های انبوه مبتنی بر CRISPR می تواند به پزشکان کمک کند تا انواع را بررسی کرده و درمان را بر اساس آن تنظیم کنند.

اما حتی اگر دکتر فیندلی بتواند آزمایش های خود را گسترش دهد، احتمالاً این کار بسیار بزرگ است. بخش‌های قابل توجهی از ژنوم وجود دارد که به خوبی درک نشده‌اند و ممکن است میزبان تعداد زیادی از انواع بیماری‌زا باشند. و تغییرات متعدد در یک ژن - یا ژن های مختلف - می توانند با هم تعامل داشته باشند. او می گوید: "حتی اگر بتوانیم یک میلیون نوع را آزمایش کنیم، باز هم به 10 میلیارد یا هر آنچه که ممکن است نزدیک نیست."

برای کاهش بار، او قصد دارد داده های خود را به یک مدل هوش مصنوعی (AI) وارد کند. او امیدوار است که اگر این مدل با تمام اطلاعاتی که قبلاً تولید کرده است آموزش ببیند، پیش‌بینی‌های دقیق‌تری در مورد جهش‌هایی که هنوز آزمایش نکرده است، انجام دهد. دیپ مایند، شرکت AI گوگل، در سال 2023 مدلی به نام Alpha Missense را منتشر کرد که این نوع پیش‌بینی را انجام می‌دهد. این مدل در برابر مجموعه داده های تجربی که تولید آن ده سال طول کشید، محک زده شد، اما با غربالگری های گسترده ویرایش ژن که اکنون امکان پذیر است، مجموعه داده ای با آن اندازه می تواند در عرض چند ماه ساخته شود.

به عنوان مثال SARS-CoV-2. دکتر کونرمان و پاتریک هسو، یکی از بنیانگذاران Arc، در سال 2022 یک صفحه CRISPR را توسعه دادند که در آن ژن‌های سلول‌های ریه انسان یا توسط CRISPR کلاسیک حذف می‌شدند یا با استفاده از ابزار فعال‌سازی تقویت می‌شدند. سپس سلول ها با SARS-CoV-2 آلوده شدند و تیم توانستند بگویند کدام ژن ها در سلول های انسانی به ویروس کمک می کنند یا مانع آن می شوند. ویروس برای آلوده کردن سلول‌هایی که ژن‌های مسئول ساخت پروتئین‌های مخاطی فعال‌تر بودند، مشکل داشت. چنین تنوعی در فعالیت ژن می تواند به توضیح این موضوع کمک کند که چرا برخی از افراد از کووید بسیار رنج می برند در حالی که برخی دیگر بدون آسیب از این بیماری همه گیر عبور کردند. احتمالاً برخی از آنها ژن های مخاطی بسیار فعالی داشته اند.

مرحله بعدی در غربالگری، هدف قرار دادن نه ژن ها، بلکه محصولات آنهاست. سلول ژن ها را می خواند و آنها را در رشته های RNA کپی می کند. برخی از آن رشته ها به mRNA تبدیل می شوند که برای ساخت پروتئین ها استفاده می شود، اما بیشتر آنها مولکول های RNA باقی می مانند و به روش هایی عمل می کنند که هنوز به خوبی درک نشده اند. سیستم های CRISPR وجود دارد که به جای DNA، RNA را هدف قرار می دهند، از جمله برخی از سیستم هایی که توسط دکتر کونرمان و دکتر هسو توسعه یافته اند. دانشمندان اکنون از آنها برای یافتن عملکرد این مولکول ها استفاده می کنند. بسیاری از این RNA های عجیب و غریب با بیماری ها، از جمله شرایط روانپزشکی مانند اختلال دوقطبی مرتبط بوده اند. اگر یکی از آنها به عنوان یک هدف دارویی مناسب تبدیل شود، بدون شک گروهی از ماکاک های CRISPR شده در ساحل شرقی چین آماده آزمایش آن خواهند بود. ¦