دانشمندان با روش جدید درمان سرطان، تومورهای کشنده مغزی را در تمام موش‌های آزمایشی از بین بردند

دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا سان‌فرانسیسکو نوع جدیدی از درمان سلول‌های ایمنی را توسعه داده‌اند که تنها پس از ورود به مغز فعال می‌شود و امکان حمله به سرطان را فراهم می‌کند، در حالی که در سایر نقاط بدن غیرفعال باقی می‌ماند.

در آزمایش‌هایی که روی موش‌ها انجام شد، این سلول‌های مهندسی‌شده موفق شدند گلیوم دیفیوز میدلاین (DMG)، یک سرطان مغزی تهاجمی کودکان که به بافت‌های سالم اطراف گسترش می‌یابد، را از بین ببرند. این درمان همچنین محافظت ماندگاری ایجاد کرد. زمانی که پژوهشگران چند هفته بعد دوباره سلول‌های سرطانی را وارد کردند، سلول‌های ایمنی به مبارزه ادامه دادند و از تشکیل تومورهای جدید جلوگیری کردند.

DMG یکی از دشوارترین سرطان‌های دوران کودکی برای درمان است. این تومور در ساقه مغز، ناحیه‌ای حیاتی که تنفس، ضربان قلب و بلع را تنظیم می‌کند، رشد می‌کند. تقریباً تمام کودکانی که به این بیماری مبتلا می‌شوند، ظرف یک سال جان خود را از دست می‌دهند و درمان‌های موجود تاکنون موفقیت چندانی در توقف پیشرفت آن نداشته‌اند.

این درمان آزمایشی که B-SYNC CAR-T نامیده می‌شود، می‌تواند راه‌حل جدیدی ارائه دهد. برخلاف درمان‌های متعارف CAR-T که در مقابله با تومورهای مغزی دچار مشکل بوده‌اند، این سلول‌های ایمنی اصلاح‌شده طوری برنامه‌ریزی شده‌اند که مکانیزم مبارزه با سرطان خود را دقیقاً در داخل مغز فعال کنند. پژوهشگران حدس می‌زنند که این رویکرد هدفمند باعث افزایش اثربخشی سلول‌ها می‌شود، هرچند دلیل دقیق آن هنوز مشخص نیست.

نتایج امیدوارکننده باعث شده دانشمندان برای شروع کارآزمایی‌های بالینی در مرکز بهداشتی UCSF آماده شوند که احتمالاً از آوریل ۲۰۲۷ آغاز خواهد شد.

«ساختن سلول‌های CAR-T که بتوانند بر DMG غلبه کنند بدون ایجاد عوارض جانبی غیرقابل قبول، همواره چالش بزرگی بوده است»، به گفته هیدئو اوکادا، پزشک و دکترای علوم اعصاب و استاد جراحی مغز و اعصاب در UCSF و نویسنده مسئول مشترک مطالعه که در تاریخ ۲۸ اکتبر در مجله Science Translational Medicine منتشر شد. «با محدود کردن بیان CAR در B-SYNC به زمان و مکان مورد نیاز -- یعنی در مغز -- ما خاموشی کامل و مداوم تومورهای DMG را در آزمایشگاه مشاهده کردیم.»

B-SYNC بر پایه سال‌ها تحقیق توسط اوکادا و وندل لیم، دکترای فارماکولوژی سلولی و مولکولی در UCSF، بنا شده است. هدف آن‌ها توسعه سلول‌های ایمنی بوده که بتوانند با دقت بیشتری تومورهای مغزی را شناسایی و نابود کنند.

درمان CAR-T با تغییر ژنتیکی سلول‌های T بدن، نوعی از سلول‌های ایمنی، کار می‌کند تا آن‌ها گیرنده‌های خاصی به نام CAR حمل کنند. این گیرنده‌ها پروتئین‌های روی سلول‌های سرطانی را شناسایی کرده و حمله ایمنی را آغاز می‌کنند. اگرچه درمان‌های CAR-T علیه برخی سرطان‌ها موفقیت نشان داده‌اند، اما تومورهای مغزی همچنان به طور خاص مقاوم و دشوار باقی مانده‌اند.

در سال ۲۰۲۱، اوکادا و لیم یافته‌های آزمایشگاهی تشویق‌کننده‌ای را با درمان قبلی به نام E-SYNC گزارش کردند که برای درمان گلیوبلاستوما، شکل دیگری از سرطان مغز تهاجمی، طراحی شده بود.

E-SYNC از سیستم حسگری مولکولی به نام synNotch برای شناسایی EGFRvIII، پروتئین جهش‌یافته‌ای که روی برخی سلول‌های گلیوبلاستوما یافت می‌شود، استفاده می‌کند. هنگامی که این پروتئین شناسایی شود، synNotch دستور تولید گیرنده CAR را صادر می‌کند که دو پروتئین مرتبط با تومور به نام‌های EphA2 و IL13Rα2 را هدف قرار می‌دهد. این فرآیند دو مرحله‌ای نسبت به استراتژی‌های متعارف CAR-T که به یک مرحله فعال‌سازی وابسته هستند، اثربخشی بیشتری داشت.

با این حال، این رویکرد محدودیت مهمی داشت. تنها حدود ۲۰ درصد بیماران دارای تومورهایی بودند که حاوی EGFRvIII باشند. حتی اگر این پروتئین در ابتدا وجود داشته باشد، تومورها می‌توانند با حذف سلول‌های سرطانی حامل آن توسط درمان، آن را از دست بدهند. این امر اجازه می‌دهد سلول‌های سرطانی باقی‌مانده از شناسایی فرار کنند.

برای غلبه بر این مشکل، پژوهشگران به دنبال سیگنال قابل اعتمادتری بودند که بتواند درمان را در طیف وسیع‌تری از بیماران فعال کند.

دانشمندان برِویکان (brevican)، پروتئینی که به طور طبیعی در سراسر مغز پخش شده است، را به عنوان جایگزین امیدبخش شناسایی کردند.

آن‌ها سیستم synNotch را بازطراحی کردند تا تنها در صورت مواجهه با برِویکان، تولید CAR را آغاز کند. پس از فعال شدن، این سلول‌های CAR-T «B-SYNC» می‌توانستند سلول‌های سرطانی حامل EphA2 یا IL13Rα2 را جستجو کنند، حتی اگر آن سلول‌ها فاقد EGFRvIII بودند.

این بدان معنا بود که سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده دیگر برای فعال شدن به جهش خاص تومور وابسته نبودند. بلکه از پروتئینی مرتبط با خود مغز به عنوان سیگنال برای آغاز حمله استفاده می‌کردند.

اگرچه B-SYNC در ابتدا برای گلیوبلاستوما توسعه یافته بود، اما پژوهشگران دریافتند که ممکن است علیه DMG نیز مؤثر باشد. هر دو سرطان معمولاً EphA2 و IL13Rα2 را روی سلول‌های توموری خود نمایش می‌دهند که آن‌ها را اهداف بالقوه‌ای برای همین درمان می‌سازد.

سنتیلنات لاچمانچتی، دکترای پژوهشگر پسادکتری در آزمایشگاه اوکادا، رهبری آزمایش‌هایی را برای بررسی اینکه آیا B-SYNC می‌تواند این سرطان کشنده دوران کودکی را با موفقیت هدف قرار دهد، بر عهده داشت.

پژوهشگران ابتدا سلول‌های CAR-T B-SYNC را به صورت وریدی (IV) به موش‌هایی که سلول‌های DMG انسانی در آن‌ها کاشته شده بود، تزریق کردند.

برخی از این سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده از طریق جریان خون حرکت کرده و وارد مغز شدند. پس از ورود، آن‌ها شروع به تولید گیرنده‌های CAR هدفمند به سرطان کرده و به سلول‌های توموری حمله کردند.

نکته مهم این بود که این فعال‌سازی ظاهراً فقط در محل مورد نظر رخ داد. سلول‌های B-SYNC در سایر نقاط بدن، از جمله آن‌هایی که در خون در گردش بودند یا در طحال حضور داشتند، گیرنده‌های CAR را تولید نکردند.

لاچمانچتی گفت: «دقیقاً همان چیزی بود که طراحی کرده بودیم.»

تیم سپس بررسی کرد که آیا تحویل مستقیم درمان به داخل مغز نتایج قوی‌تری ایجاد می‌کند یا خیر. آن‌ها B-SYNC را با تزریق داخل بطنی مغز (ICV) تجویز کردند که سلول‌ها را به بطن‌های پر از مایع مغز وارد می‌کند.

نتایج شگفت‌انگیز بود. در دو مدل موشی حاوی تومورهای DMG انسانی، درمان سرطان را در تمام موش‌های آزمایشی به طور کامل از بین برد. در مقایسه، سلول‌های CAR-T متعارف قادر به کنترل تومورها نبودند.

یافته‌ها نشان می‌داد که فعال‌سازی سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده به طور خاص در داخل مغز می‌تواند برخی از موانعی را که درمان‌های اولیه CAR-T را محدود کرده بودند، رفع کند.

نابودی تومورهای اصلی تنها بخشی از موفقیت بود. پژوهشگران همچنین می‌خواستند تعیین کنند که آیا سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده می‌توانند فعال باقی بمانند و از بازگشت سرطان جلوگیری کنند یا خیر.

حدود هفت هفته پس از درمان اولیه، آن‌ها دور دیگری از سلول‌های DMG را به موش‌هایی که قبلاً B-SYNC دریافت کرده بودند، وارد کردند.

تمام موش‌های تحت درمان سلول‌های سرطانی جدید را رد کردند که نشان می‌داد اثرات محافظتی درمان مدت بسیار طولانی‌تری از حذف اولیه تومورها ادامه داشت.

مشاهدات بیشتر نشان داد که سلول‌های B-SYNC بیش از ۷۰ روز پس از درمان همچنان عملکرد داشتند.

یک توضیح احتمالی شامل مشکلی به نام خستگی سلول‌های T است. وقتی سلول‌های ایمنی برای دوره‌های طولانی فعال می‌مانند، می‌توانند به تدریج توانایی خود را برای حمله مؤثر به سرطان از دست بدهند. با جلوگیری از فعال‌سازی CAR تا زمانی که سلول‌ها به مغز برسند، B-SYNC ممکن است به حفظ قدرت آن‌ها برای زمانی که با سلول‌های توموری مواجه می‌شوند، کمک کند.

پژوهشگران معتقدند این می‌تواند دلیل مهمی باشد که چرا رویکرد آن‌ها عملکرد بهتری نسبت به درمان‌های متعارف CAR-T داشت.

لاچمانچتی اظهار داشت: «انتظار نداشتیم سلول‌های CAR-T B-SYNC لزوماً دوام بیاورند. اما آن‌ها هنوز پس از بیش از ۷۰ روز در حال گشت‌زنی برای یافتن سرطان هستند -- و همچنان بسیار عملکردی باقی مانده‌اند.»

با توجه به نتایج آزمایشگاهی که هم حذف تومور و هم فعالیت ماندگار ایمنی را نشان دادند، تیم UCSF اکنون در حال تلاش برای انتقال B-SYNC به آزمایش انسانی است.

اوکادا، لیم و لاچمانچتی در حال همکاری با متخصصان سرطان UCSF برای آماده‌سازی کارآزمایی‌های بالینی هستند. درمان پیشنهادی از سلول‌های T خود بیمار استفاده خواهد کرد که از نظر ژنتیکی اصلاح می‌شوند تا به سلول‌های CAR-T B-SYNC تبدیل شوند.

گذار از تحقیقات آزمایشگاهی به آزمایش بالینی نسبتاً سریع در حال انجام است که بازتاب یافته‌های تشویق‌کننده از آزمایش‌های حیوانی است.

اولین کارآزمایی توسط پزشکان UCSF، ماری یگر-کروز، MD، و سابینه مولر، MD، PhD، هدایت خواهد شد. پژوهشگران قصد دارند ترکیبات مختلف تحویل وریدی و تجویز مستقیم به مغز را ارزیابی کنند.

برای بیمارانی که درمان ICV دریافت می‌کنند، جراحان شانتی را کاشت خواهند کرد که بطن‌های مغز را به مخزنی متصل می‌کند که زیر پوست سر قرار گرفته است. این سیستم به پزشکان اجازه می‌دهد دوزهای مکرر سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده را بدون نیاز به عمل جراحی جدید در هر بار تجویز کنند.

اگرچه این درمان هنوز از نظر اثربخشی در انسان آزمایش نشده است، اما توانایی آن در حذف کامل تومورها و جلوگیری از بازگشت آن‌ها در موش‌ها خوش‌بینی قابل توجهی ایجاد کرده است.

مولر، مدیر مرکز تومور مغزی کودکان UCSF، استاد نورولوژی، جراحی مغز و اعصاب و اطفال در UCSF و بنیان‌گذار کنسرسیوم انکولوژی عصبی کودکان (PNOC)، گفت: «تشخیص گلیوم دیفیوز میدلاین برای بیماران و خانواده‌هایشان دلهره‌آور و دردناک است. این داده‌های پیش‌بالینی بسیار امیدبخش هستند. موش‌های مبتلا به DMG در حال درمان شدن هستند و ما بی‌صبرانه مشتاقیم که این درمان را به کودکان و جوانانی که مراقبت می‌کنیم، برسانیم. این دقیقاً همان نوع رویکرد نوآورانه‌ای است که آن‌ها شایسته آن هستند.»