بسیاری از بیماریهایی که منجر به از دست دادن بینایی میشوند، یک ویژگی مهم مشترک دارند: آنها به تدریج به شبکیه، یعنی لایه بافت حساس به نور در پشت چشم که امکان دیدن را فراهم میکند، آسیب میرسانند. دانشمندان بسیاری از تغییرات فیزیکی که با پیشرفت تخریب شبکیه رخ میدهد را درک میکنند، اما اطلاعات بسیار کمتری درباره سیگنالهای شیمیایی دارند که بر نحوه واکنش شبکیه به آسیب تأثیر میگذارند.
پژوهشگران موسسه تحقیقاتی اسکریپس، در همکاری با دانشمندان دانشگاه کالیفرنیا سندیگو و موسسه تحقیقات پزشکی لوئی، اکنون مولکولی طبیعی به نام «اروکامید» (erucamide) را شناسایی کردهاند که به نظر میرسد در هماهنگسازی ارتباط بین سلولهای شبکیه نقش دارد. در مطالعهای که در تاریخ ۱۹ ژوئن ۲۰۲۶ در مجله Nature Neuroscience منتشر شد، تیم تحقیقاتی دریافت که سطح اروکامید با شروع مرگ فتورسپتورها، یعنی سلولهای حساس به نور مسئول تشخیص اطلاعات بصری، کاهش مییابد.
با این حال، زمانی که پژوهشگران سطح اروکامید را بازگرداندند، این کار پاسخهای سلولی را فعال کرد که به تثبیت بافت شبکیه کمک نمود. نتایج نشان میدهد که این مولکول ممکن است بخشی از سیستم حفاظتی ذاتی شبکیه باشد و در نهایت میتواند راههای جدیدی را برای کند کردن بیماریهایی که منجر به از دست دادن تدریجی بینایی میشوند، نشان دهد.
«شبکیه صرفاً فروپاشی نمیکند؛ در واقع، به طور فعال به آسیب واکنش نشان میدهد»، میگوید مارتین فریدلندر، استاد ارشد در موسسه تحقیقاتی اسکریپس. «کار ما اروکامید را به عنوان یک مولکول سیگنالینگ شناسایی میکند که به هماهنگسازی آن واکنش کمک میکند.»
شبکیه چگونه سعی میکند از خود محافظت کند
حفظ سلامت شبکیه نیازمند هماهنگی مداوم میان نورونها، گلیاها (سلولهای پشتیبان عصبی)، رگهای خونی و سلولهای ایمنی است. این اجزا در کنار هم چیزی را تشکیل میدهند که دانشمندان آن را «واحد عصبی-عروقی» (neurovascular unit) مینامند؛ سیستمی به هم پیوسته که به حفظ بافت مورد نیاز برای بینایی کمک میکند.
این هماهنگی در بیماریهایی مانند رتینوپاتی دیابتی، رتینیت پیگمنتوزا و دژنراسیون ماکولای وابسته به سن شروع به از هم گسیختن میکند. با پیشرفت بیماری، فتورسپتورها میمیرند و بینایی به تدریج کاهش مییابد.
تیم فریدلندر پس از آنکه تحقیقات قبلی نتیجهای جالب توجه داشت، پیگیری مطالعه جدید را آغاز کرد. سلولهای شبکیه مشتق از سلولهای بنیادی که پیوند زده شده بودند، حتی پس از ناپدید شدن خودِ سلولهای پیوندی، به نظر میرسید تخریب را کند میکنند.
آن یافته پیشنهاد میکرد که سلولها ممکن است سیگنالهای شیمیایی محافظتی آزاد کرده باشند که اثراتشان طولانیتر از عمر سلولها بوده است. بنابراین، پژوهشگران جستجو برای مولکولهایی که ممکن است مسئول این امر باشند را آغاز کردند.
جستجو برای سیگنالهای مولکولی پنهان
دانشمندان مدتهاست میدانند که لیپیدها، گروه گستردهای از ترکیبات چربمانند، میتوانند کارهایی فراتر از ذخیره انرژی یا تشکیل غشای سلولی انجام دهند. برخی از آنها نیز به عنوان مولکولهای سیگنالینگ عمل میکنند و دستورالعملها را بین سلولها منتقل مینمایند.
با این حال، بسیاری از مولکولهای مرتبط با لیپیدها توجه نسبتاً کمی را در زمینه بیماریهای شبکیه جلب کردهاند.
برای یافتن سیگنالهای احتمالی محافظتی، تیم از متابولومیک مبتنی بر طیفسنجی جرمی استفاده کرد: تکنیکی که همزمان بسیاری از مولکولهای کوچک را در بافت اندازهگیری میکند. آنها این روش را بر چندین مدل پیشبالینی شناختهشده از تخریب شبکیه اعمال کردند و ردیابی کردند که چگونه مولکولهای مختلف با پیشرفت بیماری تغییر میکنند.
اروکامید به سرعت توجه آنها را جلب کرد.
سطح آن با شروع تخریب فتورسپتورها به شدت افت کرد و این احتمال را مطرح ساخت که این تغییر ممکن است نقش فعالی در فرآیند بیماری داشته باشد، نه اینکه صرفاً بازتابی از آسیبهای در حال وقوع باشد.
«آن لحظه نقطه عطفی برای ما بود»، دیل بوگر، همنویسنده و استاد شیمی ریچارد و آلیس کریمر در موسسه تحقیقاتی اسکریپس، به یاد میآورد. «این موضوع این احتمال را مطرح کرد که اروکامید ممکن است بر نحوه پاسخ بافت تأثیر بگذارد و صرفاً به عنوان پیامد بیماری تغییر نکند.»
بازگرداندن اروکامید به شبکیه
سوال بعدی این بود که آیا جایگزینی اروکامید میتواند مسیر تخریب شبکیه را تغییر دهد یا خیر.
برای آزمایش این ایده، دانشمندان اروکامید را با استفاده از نانوذرات متخلخل سیلیکونی وارد چشم کردند؛ حاملهای مهندسیشده ریزی که قادر به آزادسازی مولکولها به صورت کنترلشده هستند.
این سیستم تحویل به دلیل اهمیت ویژهای حیاتی بود، زیرا اروکامید آبگریز (hydrophobic) است (یعنی به خوبی در آب حل نمیشود) و هنگام تزریق ممکن است گلوله شود. نانوذرات به پایدار نگه داشتن مولکول و توزیع یکنواختتر آن در داخل چشم کمک کردند.
آنچه سپس اتفاق افتاد، پژوهشگران را غافلگیر کرد.
به نظر میرسید اروکامید مستقیماً بر خودِ فتورسپتورها اثر نمیگذارد. در عوض، سلولهای ایمنی در شبکیه به نام سلولهای میلوییدی CD11b+ را فعال میکرد. این سلولها به آسیب واکنش نشان میدهند و در نگهداری بافت در سراسر بدن مشارکت دارند.
پژوهشگران همچنین پروتئینی به نام TMEM19 را شناسایی کردند که اروکامید به آن متصل میشود. وقتی سطح TMEM19 کاهش یافت، سلولهای میلوییدی دیگر به همان شکل فعال نشدند و اثرات محافظتی اروکامید از بین رفت.
کمک به ثبات بافت شبکیه
پس از فعال شدن، سلولهای میلوییدی سیگنالهایی مرتبط با تثبیت عصبی-عروقی آزاد کردند. این سیگنالها هم از سلولهای عصبی و هم از رگهای خونی که مواد مغذی و اکسیژن را به آنها میرسانند، حمایت کردند.
اروکامید تخریب شبکیه را به طور کامل معکوس نکرد. در عوض، با کمک به حفظ ساختار و عملکرد بافتهای باقیمانده، برخی جنبههای این فرآیند را کند کرد.
«به جای هدف قرار دادن خودِ فتورسپتورها، به نظر میرسد اروکامید با درگیر کردن محیط اطراف عمل میکند»، توضیح میدهد گوکین وی، نویسنده اول و دانشمند هیئت علمی در موسسه تحقیقاتی اسکریپس که هفت سال پیش به عنوان دستیار پژوهشی پسادکتری در آزمایشگاه فریدلندر شروع به کار روی این پروژه کرد. «این تغییر دیدگاه میتواند برای درمان بیماریهای تخریبی شبکیه در آینده مهم باشد.»
راهبرد احتمالی جدید برای بیماریهای شبکیه
پژوهشگران اکنون قطعات مهمی از این مسیر را شناسایی کردهاند، اما سوالات زیادی درباره نحوه دقیق ایجاد اثرات توسط اروکامید همچنان باقی است.
مطالعات آینده بررسی خواهند کرد که سیگنالینگ اروکامید در بیماریهای مختلف شبکیه چگونه رفتار میکند و آیا دستکاری این مسیر میتواند در بازههای زمانی طولانیتر مزایای معناداری ارائه دهد یا خیر.
تبدیل خودِ اروکامید به یک درمان نیز ممکن است چالشبرانگیز باشد. چون اروکامید آبگریز است و اکثر داروهای چشمی پایه آبی دارند، پژوهشگران به روشهای بهتری برای فرمولاسیون و تحویل آن نیاز خواهند داشت.
تیم برنامه دارد اشکال اصلاحشدهای از اروکامید را آزمایش کند تا مشخص شود آیا میتوانند اثرات قویتر یا ماندگارتری تولید کنند. پژوهشگران همچنین مولکولهای لیپیدی مرتبط را بررسی خواهند کرد تا ببینند آیا هیچکدام در فعالسازی پاسخهای محافظتی شبکیه موثرتر هستند یا خیر.
تقویت دفاعی که چشم از قبل استفاده میکند
به طور کلیتر، یافتهها از این ایده حمایت میکنند که مولکولهای طبیعی موجود در بدن ممکن است برای کمک به بافتها در تحمل بیماری استفاده شوند.
به جای معرفی یک فرآیند بیولوژیکی کاملاً جدید، درمانی آینده بر اساس این رویکرد ممکن است سیگنال محافظتیای را که شبکیه هنگام تحت فشار بودن از آن استفاده میکند، تقویت نماید.
یافتههای اولیه نشان میدهد که تقویت این پاسخ طبیعی میتواند به یکی از راهبردها برای کند کردن تخریب شبکیه و حفظ بافتهای در حال کار برای مدت طولانیتر تبدیل شود.
«هدف تقویت سیگنالی است که از قبل وجود دارد»، فریدلندر اشاره میکند. «اگر بتوانیم یاد بگیریم چگونه آن پاسخ را با دقت تعدیل کنیم، میتواند مسیری جدید برای کند کردن پیشرفت بیماریهای شبکیه که گزینههای درمانی محدودی دارند، فراهم آورد.»
علاوه بر فریدلندر، بوگر و وی، نویسندگان مطالعه «یک آمید اسید چرب سلولهای میلوییدی را فعال میکند و پیامدهای عصبی-عروقی را در تخریب شبکیه بهبود میبخشد»، شامل شریوشری چاترجی، دایسوک اوگاساوارا، کیتی بیسکوچو، پیتر وستنسکو، جونهوا وانگ، هلنا فام، ادیت آگیلار، جیکوب رابینسون، آومی اوسویی-اuchi، گری سیوزداک و بنجامین کراوات از موسسه تحقیقاتی اسکریپس؛ چینگلین یانگ، ساناهان ویجایاکومار، روآن فان و مایکل جی. سیلر از دانشگاه کالیفرنیا سندیگو؛ و سارا Giles، روبرتو بونلی و کوین اید از موسسه تحقیقات پزشکی لوئی هستند.
این کار با حمایت مالی از موسسه تحقیقات پزشکی لوئی؛ موسسه ملی چشم (کمکهای R01EY11254 و 5R24EY017540)؛ موسسه کالیفرنیا برای پزشکی بازساختی (کمک TR1-01219)؛ بنیاد ملی علوم از طریق مرکز علوم و مهندسی مواد دانشگاه کالیفرنیا سندیگو (کمک DMR-2011924)؛ موسسات ملی بهداشت (کمکهای 2R01AI132413، R35 GM130385، U01 CA235493 و U01 CA305256)؛ موسسه ملی سوءمصرف مواد مخدر (کمک DA015648)، زیرساخت نانوفناوری سندیگو در دانشگاه کالیفرنیا سندیگو، عضو زیرساخت هماهنگ نانوفناوری ملی که توسط بنیاد ملی علوم حمایت میشود (کمک ECCS-2025752)؛ و برنامه بورس تحصیلی دکتری شورای تحقیقات علوم طبیعی و مهندسی کانادا (کمک NSERC PGS-D) حمایت شد.