ایمونوتراپی سرطان بهطور چشمگیری نحوه درمان بسیاری از انواع سرطان را تغییر داده است، با این حال سرطان پانکراس بهطور خاص در برابر این پیشرفتها مقاوم باقی مانده است. یک مانع اصلی، محیطی است که در اطراف تومورهای پانکراس ایجاد میشود. این تومورها اغلب یک «ریزمحیط تومور سرد» ایجاد میکنند که سلولهای ایمنی را از انجام یک حمله مؤثر بازمیدارد.
محققان دانشگاه شیکاگو اکنون رویکرد جدیدی را توسعه دادهاند که میتواند به غلبه بر این مشکل کمک کند. در مطالعهای که در Science Advances منتشر شد، این تیم از BifidoSumIL-2، یک سویه مهندسیشده از بیفیدوباکتریوم لانگوم، یک باکتری پروبیوتیک که بهطور طبیعی در روده یافت میشود، برای حمل یک درمان تحریککننده ایمنی بهطور مستقیم به تومورها استفاده کردند.
در مدلهای حیوانی، این درمان رشد تومورهای پانکراس را با فعالسازی انتخابی سلولهای T که با سرطان مبارزه میکنند، کند کرد. اثرات آن زمانی که محققان آن را با شیمیدرمانی، پرتودرمانی یا ایمونوتراپی ترکیب کردند، حتی قویتر شد. یافتهها نشان میدهد که BifidoSumIL-2 میتواند در نهایت راه جدیدی برای بهبود پاسخ تومورهای پانکراس به درمان فراهم کند.
استفاده از باکتری برای رساندن درمان سرطان
«یک نیاز پزشکی بزرگ برآوردهنشده سرطان پانکراس بوده است و بنابراین این قرار بود کوهی باشد که ما باید از آن بالا برویم»، گفت رالف وایکسلbaum، دکترای پزشکی، استاد برجسته خدمات Daniel K. Ludwig و رئیس بخش پرتودرمانی و انکولوژی سلولی در دانشگاه شیکاگو.
BifidoSumIL-2 برای آزادسازی نسخه اصلاحشده اینترلوکین-۲ (IL-2) به محض رسیدن به تومور ساخته شده است. IL-2 یک مولکول سیگنالدهی ایمنی قوی است که سلولهای T درگیر در حمله به سرطان را فعال میکند. با این حال، درمان معمول IL-2 میتواند عوارض جانبی جدی ایجاد کند و همچنین میتواند سلولهای ایمنی را تحریک کند که در واقع پاسخ ضدتوموری را تضعیف میکنند.
محققان به دنبال اجتناب از این مشکلات با استفاده از SumIL-2، شکل اصلاحشده IL-2 بودند که برای فعالسازی دقیقتر سلولهای T ضدسرطان و در عین حال کاهش تحریک سلولهای T تنظیمی مهندسی شده است. سپس آنها SumIL-2 را در داخل بیفیدوباکتریوم لانگوم قرار دادند تا مولکول درمانی بتواند در داخل تومورها متمرکز شود نه در سراسر بدن.
توسعه این درمان مستلزم همکاری دانشمندانی از چندین رشته بود، از جمله متخصصان میکروبیولوژی، زیستشناسی مصنوعی، انکولوژی و ایمونولوژی.
«این یک تلاش بسیار بینرشتهای بود»، گفت مارک میمی، دکترای فلسفه، استادیار میکروبیولوژی در دانشگاه شیکاگو. «ما باید افرادی را که باکتریها را میفهمند، افرادی که تومورها را میفهمند و افرادی که سیستم ایمنی را میفهمند گرد هم میآوردیم تا چنین چیزی ممکن شود.»
چرا بیفیدوباکتریوم میتواند تومورها را هدف قرار دهد
بیفیدوباکتریوم یک مزیت غیرعادی به عنوان یک سیستم تحویل به محققان ارائه داد. این باکتری در محیطهای بیهوازی رشد میکند، یعنی مکانهایی با اکسیژن بسیار کم. سطوح پایین اکسیژن در داخل بسیاری از تومورهای جامد، از جمله تومورهای پانکراس، رایج است، در حالی که بافتهای سالم به طور کلی حاوی اکسیژن بیشتری هستند و بنابراین برای باکتریها کمتر مناسب هستند.
«بیفیدوباکتریوم یک بیهوازی اجباری است، بنابراین در حضور اکسیژن رشد نمیکند»، گفت میمی. هنگامی که باکتریها به صورت سیستمیک تزریق میشوند، از بافتهای سالم با اکسیژن فراوان پاک میشوند. با این حال، در داخل مناطق کماکسیژن تومورها، آنها میتوانند فعال شوند.
این ترجیح به باکتریهای مهندسیشده اجازه میدهد تا به عنوان کارخانههای دارویی میکروسکوپی در داخل تومورها عمل کنند. آنها پس از رسیدن، SumIL-2 را در جایی که درمان مورد نیاز است تولید میکنند نه به طور گسترده در سراسر بدن. محققان همچنین خاطرنشان کردند که بیفیدوباکتریوم مشخصات ایمنی مطلوبی در مدلهای پیش بالینی نشان داده است و قبلاً به عنوان یک ارگانیسم پروبیوتیک شناخته شده است. این باکتری معمولاً در ماست وجود دارد و به طور کلی به عنوان یک پروبیوتیک ایمن و آماده مصرف شناخته میشود.
مهندسی این ارگانیسم ساده نبود.
«بیفیدوباکتریوم آسانترین ارگانیسم برای کار کردن نیست»، گفت میمی. «این باکتری بیهوازی است، به آرامی رشد میکند و ابزارهای ژنتیکی برای دستکاری آن در مقایسه با باکتریهای مدل مانند E. coli بسیار محدودتر است. بخش زیادی از کار فقط فهمیدن چگونگی مهندسی قابل اعتماد آن بود.»
نتایج قویتر با درمانهای ترکیبی
آزمایشها در مدلهای حیوانی نشان داد که BifidoSumIL-2 به طور ترجیحی در داخل تومورها جمع میشود، فعالیت ایمنی را تحریک میکند و رشد سرطان پانکراس را کند میکند. همچنین ریزمحیط تومور را به روشی بالقوه مفید با افزایش فعالیت سلولهای T CD8+ ضدسرطان تغییر داد.
نتایج زمانی که BifidoSumIL-2 با درمانهای استاندارد سرطان ترکیب شد، بیشتر بهبود یافت. ترکیب درمان باکتریایی با شیمیدرمانی، پرتودرمانی یا ایمونوتراپی ضد PD-L1 منجر به کنترل بهتر تومور و بقای طولانیتر نسبت به درمانهای فردی به تنهایی شد.
«این پتانسیل ترکیبی یکی از مهمترین یافتههای مطالعه است؛ BifidoSumIL-2 نه تنها به تنهایی کار میکند - بلکه با پرتودرمانی، شیمیدرمانی و ایمونوتراپی نیز کار میکند»، گفت وایکسلbaum.
با وجود یافتههای امیدوارکننده، BifidoSumIL-2 در انسان آزمایش نشده است. تحقیقات آینده باید ایمنی طولانیمدت آن، احتمال اثرات خارج از تومور مورد نظر، مدت زمان پاسخ ایمنی و اینکه آیا باکتریها ممکن است در نهایت به جای تزریق به صورت خوراکی تجویز شوند را بررسی کند. محققان همچنین میخواهند بررسی کنند که آیا این استراتژی میتواند با درمانهای جدیدتر سرطان پانکراس، از جمله مهارکنندههای KRAS ترکیب شود یا خیر.
رویکرد رو به رشد «باکتری به عنوان دارو»
این تحقیق به علاقه فزاینده به استراتژی معروف به «باکتری به عنوان دارو» میافزاید. با مهندسی باکتریهای پروبیوتیک برای جستجوی تومورها و تولید درمانها به طور مستقیم در داخل آنها، دانشمندان ممکن است بتوانند درمانهای ایمنی قوی را در جایی که بیشترین کاربرد را دارند متمرکز کنند و در عین حال اثرات ناخواسته را در سایر نقاط بدن کاهش دهند.
این مطالعه، «بیفیدوباکتریوم پروبیوتیک مهندسیشده برای درمان هدفمند سرطان پانکراس» با بودجه بنیاد لودویگ و مؤسسات ملی بهداشت پشتیبانی شد.
نویسندگان دیگر عبارتند از: جائه هیون لی، کایتینگ یانگ، کریستینا نویتسکی، وی لیو، امیل ناکاشا و هوآ لیانگ از دانشگاه شیکاگو؛ ژیچن سان از دانشگاه تگزاس ساوتوسترن، دالاس؛ و یانگ-شین فو از دانشگاه تسینگهوا، پکن، چین.
پزشکی UChicago و بخش علوم زیستی همچنان در خط مقدم مراقبت و تحقیقات سرطان هستند. در آوریل 2027، پزشکی UChicago پاویون سرطان بنیاد AbbVie را افتتاح خواهد کرد، اولین پاویون مستقل سرطان در شیکاگو، تا تشخیصهای پیشرفته، درمانهای نوآورانه، اکتشافات ترجمهای و حمایت جامع را برای بیماران و جامعه فراهم کند.