هنگامی که سومین فرزند لودیوین وربوگن و رومن آلدرورلدت در اواخر سال ۲۰۱۵ در بلژیک به دنیا آمد، آنها از انگشتان بلند او شگفتزده شدند. آنها فکر میکردند شاید روزی او یک پیانیست مشهور شود. اما به زودی لودیوین نگران شد که پسرش به خوبی دو خواهر بزرگترش رشد نمیکند. عضلات او ضعیف به نظر میرسید و جلسات فیزیوتراپی که او را سه بار در هفته به آنجا میبرد، کمکی نمیکرد. رومن به من گفت: «بسیاری از پزشکان به ما میگفتند که او خوب است و هیچ مشکلی ندارد.»
لودیوین پافشاری کرد و کمی قبل از یک سالگی پسرشان، او و رومن متوجه شدند که انگشتان بلند و ضعف عضلانی او توضیح ویرانگری دارد. او به بیماری سندرم مارفان (Marfan syndrome) تشخیص داده شد که معمولاً شامل جهشهایی در ژنی است که به ساخت بافت همبند در بدن کمک میکند. بسیاری از افراد مبتلا به مارفان به طور استثنایی قد بلند هستند – آبراهام لینکلن، به عنوان مثال، ممکن است این سندرم را داشته باشد – و در معرض خطر بسیار بالای نوعی پارگی کشنده در قلب قرار دارند. لودیوین و رومن دریافتند که پسرشان به شکل نوزادی این بیماری مبتلا است و به آنها گفته شد که احتمالاً او بیش از ۱۶ ماه زنده نخواهد ماند.
هنگامی که رومن این خبر را شنید، از شدت احساسات روی زمین دفترش دراز کشید. رئیسش او را در آنجا پیدا کرد و او را تشویق کرد که بلند شود و به دنبال راهحل باشد. طولی نکشید که رومن و لودیوین با مقالهای جدید روبرو شدند که توضیح میداد چگونه دانشمندان دادههای ژنتیکی بیش از ۵۰۰,۰۰۰ نفر را بررسی کرده و ۱۳ بزرگسال را شناسایی کردهاند که سرنوشت ژنتیکی خود را به چالش کشیدهاند – آنها با وجود داشتن جهشهای ژنتیکی متعدد یا غالب که معمولاً باعث بیماریهای جدی از دوران کودکی میشوند، زنده و سالم بودند. آنها دریافتند که امید چنین مطالعاتی، شناسایی ژنهای «تعدیلکننده» (modifier genes) در ژنوم انسان است که میتوان آنها را برای کاهش یا خنثی کردن شرایط ژنتیکی دستکاری کرد.
رومن گفت: «من بررسی کردم تا ببینم آیا چنین کاری در زمینه مارفان انجام شده است یا خیر، و نشده بود.» کاترین بویلو، ژنتیکدان در موسسه تحقیقات بهداشتی فرانسه (INSERM)، به من گفت که سندرم مارفان به ویژه مرموز است زیرا اعضای یک خانواده که دقیقاً همان جهش را دارند، میتوانند مسیرهای سلامتی بسیار متفاوتی داشته باشند. او گفت که در یک خانواده مشخص، این بیماری میتواند در سنین بسیار متفاوت و با شدتهای کاملاً متفاوت ظاهر شود. برخی افراد ممکن است در اوایل زندگی دچار پارگی کشنده در آئورت خود شوند؛ در حالی که بستگان آنها ممکن است فقط علائم خفیفی داشته باشند و نیازی به جراحی نداشته باشند.
رومن شروع به جستجو در پایگاههای داده اطلاعات ژنتیکی کرد تا ببیند آیا میتواند افرادی را با جهشهای مارفان پیدا کند که به نظر نمیرسد علائم بیماری را داشته باشند. او ۱۲۲ نفر از آنها را پیدا کرد، از جمله ۲۴ نفر که در ژنی که تصور میشد باعث نوع نوزادی مارفان میشود، خطا داشتند. شاید یکی از این افراد، یا کسی شبیه آنها، در ژنهای خود امکان زندگی متفاوتی را برای پسرش داشت.
بویلو از تجربه میداند که یافتن ژنهای تعدیلکننده میتواند راه را برای درمانهای نجاتبخش هموار کند. او در تحقیقات اولیه بر روی ژنی به نام PCSK9 نقش داشت: جهشهایی که فعالیت این ژن را کاهش میدهند، میتوانند از سطوح بسیار بالای کلسترول که معمولاً ناشی از خطاهای ارثی در ژن دیگری است، جلوگیری کنند. این کشف به ایجاد دستهای از داروها کمک کرد که اثرات غیرفعال کردن PCSK9 را تقلید میکنند.
ژنهای تعدیلکننده همچنین در بیماری سلول داسیشکل (sickle cell disease)، یکی از شایعترین اختلالات ارثی در جهان، نقش دارند. در این بیماری، بدن شکل غیرطبیعی از مولکول هموگلوبین (حامل اکسیژن) تولید میکند. دانشمندان دههها پیش جهشهای ژنتیکی عامل بیماری سلول داسیشکل را شناسایی کردند، اما حدود اواسط دهه ۲۰۰۰، آنها شروع به کشف ژنهای تعدیلکننده کردند، از جمله ژنی که میتواند به شروع تولید هموگلوبین کمک کند. به طور معمول، این ژن تعدیلکننده تولید نوع دوم هموگلوبین را که معمولاً فقط در دوران جنینی ساخته میشود، سرکوب میکند؛ سرکوب این ژن باعث میشود سلولها دوباره شروع به ساخت شکل جنینی هموگلوبین کنند که به عنوان یک پشتیبان عمل میکند. یکی از اولین درمانهای ویرایش ژن که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای بیماری سلول داسیشکل تأیید کرد، دقیقاً با خاموش کردن این ژن تعدیلکننده کار میکند.
در سالهای اخیر، گروههای علمی بیشتری افراد غیرمعمول ژنتیکی را شناسایی کردهاند که ممکن است دارای واریانتهای مفیدی از ژنهای تعدیلکننده باشند. به عنوان مثال، مطالعهای که در ماه مارس توسط محققان در سنگاپور و استرالیا منتشر شد، ژنوم تقریباً ۱۰,۰۰۰ فرد سالم را بررسی کرد و به دنبال خطاها در بیش از ۱,۶۰۰ ژن مرتبط با بیماریهای شدید کودکان بود. آنها نه فرد در محدوده سنی ۱۲ تا ۶۲ سال را یافتند که با وجود داشتن پروفایلهای DNA که تصور میشد باعث مشکلات جدی سلامتی در دوران کودکی میشوند، هیچ نشانهای از بیماری نداشتند. ماه گذشته، محققان دادههای جدیدی را در کنفرانس ژنتیک انسانی اروپا ارائه کردند که در آن ۱۵ بیماری ژنتیکی را در حدود ۹۰۰,۰۰۰ فرد جستجو کردند و دریافتند که برای برخی بیماریها، درجه شدت متغیرتر از آنچه قبلاً تصور میشد، است.
تحقیقاتی که ابتدا الهامبخش لودیوین و رومن بود، بخشی از تلاشی به نام پروژه تابآوری (Resilience Project) بود که توسط دانشمندان دانشکده پزشکی آیکان در کوه سینا رهبری میشد و برای چندین سال متوقف شده بود. استفان فرند، پزشک-دانشمندی که به هدایت پروژه اصلی کمک کرد، به من گفت که یک دهه پیش، تأیید اثرات مفید ژنهای تعدیلکننده مشکوک دشوار بود، اما ظهور تکنیکهایی مانند ویرایش CRISPR انجام چنین آزمایشهایی را بسیار آسانتر کرده است. اکنون دانشمندان پشت این پروژه به دنبال راهاندازی مجدد آن هستند. اریک شادت، زیستشناس محاسباتی در دانشکده پزشکی آیکان، به من گفت که در نسخه جدید، این پروژه از ابزارهای هوش مصنوعی برای اسکن بیش از ۲ میلیون ژنوم برای بیش از ۵۰۰ بیماری نادر و فوقنادر استفاده خواهد کرد. شادت با فرند کار میکند و آنها تیمی را تشکیل دادهاند که شامل چندین موسسه است؛ هدف آنها شناسایی ژنهای تعدیلکننده در افراد غیرمعمول و توسعه داروهایی است که اثرات مفید آنها را تکرار میکنند. در مقالهای که هفته گذشته منتشر شد، فرند و سایر دانشمندان اشاره میکنند که ژنهای تعدیلکنندهای که علائم را سرکوب میکنند، تاکنون در حدود ۱۰۰ بیماری مختلف انسانی یافت شدهاند.
راز اینکه چرا برخی افراد که حامل یک واریانت ژنی کشنده هستند ممکن است علائم نداشته باشند، به یک قرن پیش بازمیگردد، زمانی که زیستشناسان در تلاش بودند تا بفهمند چگونه صفات از نسلی به نسل دیگر منتقل میشوند. در مگسهای میوه، آنها متوجه شدند که جهشهای مورد انتظار گاهی اوقات فقط تغییرات جزئی در آناتومی حشرات ایجاد میکنند. برخی عوامل دیگر به تعیین سرنوشت مگسها کمک میکردند.
در سالهای گذشته، دانشمندان ژنهای تعدیلکننده و سایر نیروهایی را شناسایی کردهاند که میتوانند بر بروز یک صفت خاص تأثیر بگذارند. عوامل محیطی میتوانند نقش بزرگی ایفا کنند. به عنوان مثال، افراد مبتلا به فنیلکتونوری (phenylketonuria)، یک اختلال متابولیک ارثی، معمولاً دچار اختلال شناختی شدید میشوند، اما اگر رژیم غذایی را دنبال کنند که غذاهای حاوی پروتئینهای خاص را حذف میکند، این اتفاق نمیافتد. دانشمندان اکنون همچنین میدانند که نشانگرهای شیمیایی روی DNA که به عنوان نشانگرهای اپیژنتیک (epigenetic markers) شناخته میشوند، میتوانند ژنها را روشن و خاموش کنند و بر میزان بروز علائم صفات ژنتیکی تأثیر بگذارند.
به گفته کارولین رایت، ژنتیکدان در دانشکده پزشکی دانشگاه اکستر (University of Exeter Medical School) در انگلستان، شناسایی عواملی که بر شدت علائم ناشی از جهشهای ارثی تأثیر میگذارند، آسانتر شده است – و واقعاً «تنها اخیراً امکان مطالعه سیستماتیک آن فراهم شده است.» رایت، که در گزارش ۹۰۰,۰۰۰ نفری نقش داشت، به من گفت که بررسی جمعیتهای بزرگ، شناسایی افرادی را که دارای تغییرات دیگری در ژنوم خود هستند و بیماریهای مادرزادی را کاهش میدهند، ممکنتر کرده است. این مطالعات بزرگ همچنین نشان دادهاند که علائم ناشی از جهشهای بیماریزا معمولاً خفیفتر از آن چیزی است که پزشکان تصور میکردند. تمرکز دقیق بر DNA افراد بیمار – انتخابی منطقی زمانی که ابزارهای تحلیل ژنتیکی نه ارزان بودند و نه سریع – ممکن است سوگیری را به سمت این باور ایجاد کرده باشد که جهشها همیشه بسیار مضر هستند.
دوشان بوگونوویچ، مدیر مرکز خطاهای ژنتیکی ایمنی در مرکز پزشکی کلمبیا ایروینگ (Columbia University Irving Medical Center)، به من گفت که درک بهتر جنبه دیگر – راههایی که جهشهای ژنی نگرانکننده ممکن است همیشه باعث بیماری شدید نشوند – کلید دانستن این است که «چه زمانی و چگونه درمان را برای کسانی که حامل جهش هستند اما هنوز بیماری ندارند، آغاز کنیم.»
بوگونوویچ در ماه مارس مقالهای منتشر کرد که نشان میداد چقدر در مورد این پدیدهها نمیدانیم. هر یک از ما مجموعهای از ژنها را از هر یک از والدین خود به ارث میبریم، اما مطالعات اخیر نشان دادهاند که نسخه از یک والد چهار برابر فعالتر از نسخه دیگر است. بنابراین اگر نسخه سالم یک فرد فعالتر از نسخه جهشیافته باشد، ممکن است علائم بسیار کمتری از حد انتظار داشته باشد. این نوع انحراف (skewing) با فناوری توالییابی جدید برای دانشمندان بسیار آسانتر شده است. بوگونوویچ تخمین زد که برای نیمی از ژنهایی که حمل میکنیم، یک نسخه ممکن است حداقل ۵۰ درصد فعالتر از دیگری باشد.
انحراف ژنی ممکن است حتی بر نتایج سندرم مارفان تأثیر بگذارد: تعداد کمی از گزارشهای موردی نشان دادهاند که فعالیت ژنی منحرف شده ممکن است با ژن فیبریلین-۱ (fibrillin-1) رخ دهد. یک مطالعه که در آن ۸۰ فرد مبتلا به مارفان با ۸۰ داوطلب سالم مقایسه شدند، تفاوت تقریباً چهار برابری در فعالیت ژن فیبریلین-۱ در هر دو گروه یافت، که نشان میدهد ممکن است مستعد انحراف باشد. این انحراف به عنوان عاملی در تغییرپذیری علائم مارفان در خانوادههایی با همان جهش فرضیه شده است.
پسر رومن و لودیوین هنوز نیازی به جراحی قلب نداشته است، اما آنها همچنان مشتاق شناسایی افراد غیرمعمول مبتلا به مارفان و یادگیری عواملی هستند که به این افراد کمک میکنند. آنها بنیاد ۱۰۱ ژنوم (101 Genomes Foundation) را با هدف ایجاد پایگاه دادهای از دادههای کامل «کل ژنوم» از این تعداد افراد با جهشهای مارفان تأسیس کردند. در دهه گذشته، این تلاش بیش از ۲۳۰ ژنوم را جمعآوری کرده است و هر ماه به تعداد آنها اضافه میشود. (بویلو، ژنتیکدان در فرانسه، مشاور این پروژه است.) معمای اینکه چرا برخی افراد مبتلا به اشکال نوزادی مارفان در عرض چند ماه تسلیم میشوند و برخی دیگر با اثرات خفیف زندگی میکنند، لودیوین و رومن را آزار میدهد: آنها با بیماران و والدینی بیشماری مانند خودشان ملاقات کردهاند و اگرچه پسرشان نسبتاً خوب است، اما کودکانی را میشناسند که در دوران نوزادی بر اثر این بیماری جان باختهاند.
آنها اکنون بینشی اجمالی در مورد تنوع ژنتیکی خارج از ژن فیبریلین-۱ دارند که تعیین میکند آیا بیماران مارفان در اوایل زندگی بیمار میشوند یا نسبتاً سالم میمانند. در کنفرانس اروپایی بیماریهای نادر در ماه ژوئن، تیم ۱۰۱ ژنوم آنچه را که سالها تحقیق آنها کشف کرده بود، ارائه داد: پنج ژن تعدیلکننده بالقوه که شانس توضیح برخی از آن تغییرات شدید را داشتند. و در دادههای هنوز منتشر نشده، آنها واریانت یک ژن تعدیلکننده اضافی را شناسایی کردهاند که بر توانایی قلب برای انقباض تأثیر میگذارد و اثر محافظتی قوی در برابر جهشهای مارفان دارد، به گفته بارت لویس، ژنتیکدان بالینی در دانشگاه آنتورپ (University of Antwerp) که به رهبری تحقیقات تحت حمایت بنیاد ۱۰۱ ژنوم کمک میکند. او به من گفت: «اگر طبیعت ابزاری برای اصلاح یا تعدیل اثرات یک واریانت بیماریزا در یک ژن داشته باشد، میتوانیم از آن بیاموزیم. شاید بتوانیم آن را در بیماران دیگر تقلید کنیم.»