مقدمه
تکامل در بدن یک واقعیت مستند است، اما فرآیند تولید آنتی‌بادی‌ها در وهله اول چگونه پدیدار شد؟
مایکل بِهی، از طرفداران طراحی هوشمند، می‌گوید دانشمندان کوچک‌ترین ایده‌ای ندارند. او در کتاب سال ۱۹۹۶ خود با عنوان جعبه سیاه داروین اظهار تاسف می‌کند: «اگرچه گام‌های بزرگی در درک چگونگی عملکرد سیستم ایمنی برداشته شده است، اما همچنان از چگونگی پیدایش آن بی‌خبریم» (۱۳۶). او به عنوان مدرک، به دو مقاله کوتاه (که به نظر او «بهترین تلاش‌های» این حوزه هستند) استناد می‌کند و سپس نتیجه‌گیری‌های آن‌ها را رد می‌کند. او ادامه می‌دهد: «می‌توانیم بالا یا پایین را، در کتاب‌ها یا مجلات جستجو کنیم، اما نتیجه یکسان است. ادبیات علمی هیچ پاسخی برای سوال منشا سیستم ایمنی ندارد» (۱۳۸).
اما آیا علم واقعاً در این باره سکوت کرده است؟ این همه خون دل، عرق ریختن، و بودجه NIH صرف مطالعه سیستم ایمنی شده است که اگر هیچ پاسخی در مورد سرآغاز آن وجود نداشته باشد، همانطور که بِهی اشاره می‌کند، به معنای نابودی نظریه تکامل خواهد بود. حقیقت این است که طبق Web of Science، حتی تا سال ۱۹۹۶، صدها مقاله داوری‌شده در این باره منتشر شده بود که هر کدام قطعه کوچکی از پازل کلی را تکمیل می‌کردند.
مروری سریع: اجزای سیستم تنوع آنتی‌بادی
بِهی استدلال می‌کند که سه جنبه از سیستم ایمنی — انتخاب کلونال، تنوع آنتی‌بادی، و سیستم کمپلمان — پیچیدگی‌ناپذیر هستند و «چالش‌های عظیمی برای تکامل مرحله به مرحله» ایجاد می‌کنند (۱۳۸).
از آنجا که ما قبلاً نحوه تولید تنوع آنتی‌بادی را بررسی کرده‌ایم، بحث خود را به شواهدی در مورد چگونگی پیدایش این سیستم نبوغ‌آمیز محدود می‌کنیم. مطالب بسیار بیشتری می‌توان در مورد جنبه‌های دیگر پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی بیان کرد.
به یاد بیاورید که ژنوم شامل چندین خوشه از قطعات ژنی (قرمز و سبز در شکل زیر) است که هر کدام ده‌ها تا صدها عضو دارند. در سلول‌های B، پروتئین‌های کدگذاری‌شده توسط دو ژن فعال‌کننده نوترکیبی (Recombination Activating Genes - RAGs؛ آبی) با حذف DNA بین آن‌ها، یک عضو از هر خوشه را به هم متصل می‌کنند. بنابراین ژنوم هر سلول B به روشی منحصر به فرد و برگشت‌ناپذیر تغییر می‌کند، بسته به اینکه کدام قطعات به هم متصل می‌شوند، به طوری که قطعات ژنی نوترکیب‌شده محل اتصال آنتی‌ژن آن آنتی‌بادی سلول B را کدگذاری می‌کنند.
RAG1 و RAG2 نمی‌توانند به هر نقطه‌ای از DNA متصل شوند؛ آن‌ها توالی‌های خاصی به نام توالی‌های سیگنال نوترکیبی (Recombination Signal Sequences - RSSs؛ نارنجی و زرد) را تشخیص می‌دهند. RSSs در کنار هر قطعه ژنی یافت می‌شوند، شبیه به نشانه‌های خاصی که در دستور زبان استفاده می‌کنیم، مانند کلمات با حرف بزرگ در ابتدای جملات و نشانه‌های نقطه‌گذاری در پایان. پروتئین‌های RAG به دو RSS انتخابی تصادفی متصل می‌شوند، آن‌ها را از نظر فیزیکی به یکدیگر نزدیک می‌کنند و DNA دو رشته‌ای را در محل اتصال ژن-RSS در هر دو نقطه برش می‌دهند. سپس دستگاه ترمیم DNA شکستگی را ترمیم می‌کند و دو قطعه ژنی و دو RSS را به هم متصل می‌سازد. حلقه بسته DNA حاوی RSSs حذف می‌شود، در حالی که ژن نوترکیب‌شده اکنون آماده کدگذاری برای یک آنتی‌بادی است.
فرضیات اشتباه بِهی
بِهی استدلال می‌کند که یک سیستم حداقل عملکردی تنوع آنتی‌بادی به سه جزء نیاز دارد: خود ژن‌های آنتی‌بادی، سیگنال‌های شروع و توقف (مانند RSSs)، و ماشین‌آلات برش و اتصال مجدد DNA در محل سیگنال‌ها (مانند RAG و پروتئین‌های ترمیم DNA). او نمی‌تواند تصور کند که چگونه یک سیستم چند جزئی می‌تواند از طریق یک فرآیند تدریجی پدیدار شده باشد، زیرا هر جزء برای عملکرد کل سیستم به دو جزء دیگر وابسته است.
یک سیستم ابتدایی با تنها یک یا چند مولکول آنتی‌بادی مانند پروانه‌ای خواهد بود که با یک دور در روز می‌چرخد: برای ایجاد تفاوت کافی نیست... از آنجا که احتمال تطابق شکل یک آنتی‌بادی با شکل یک باکتری تهدیدکننده بسیار کم است - شاید یک در صد هزار یا بیشتر - حیوانی که انرژی صرف ساخت پنج یا ده ژن آنتی‌بادی می‌کند، منابع خود را هدر می‌دهد... (۱۳۰-۱).
آنچه بِهی در تشخیص آن ناکام مانده این است که بسیاری از گیرنده‌ها در سیستم ایمنی بدون بازآرایی ژنی کار خود را انجام می‌دهند. این گیرنده‌ها به مولکول‌هایی که معمولاً در سطح میکروب‌های مضر یافت می‌شوند، متصل می‌شوند. در واقع، حدود ۹۰ درصد از گونه‌های جانوری روی کره زمین حتی ایمنی اکتسابی ندارند، بنابراین تولید آنتی‌بادی توسط مکانیسم بازآرایی ژنی نمی‌تواند برای زندگی ضروری باشد (اگرچه انسان‌ها و سایر مهره‌داران اکنون کاملاً به آن وابسته هستند). برخلاف فرضیه بِهی، اولین ژن‌های آنتی‌بادی می‌توانسته‌اند بدون RSSs و RAGs عملکردهای مفیدی داشته باشند.
خانواده‌ای از مولکول‌ها به نام گیرنده‌های شبه‌تول (Toll-like receptors - TLRs) کارایی داشتن یک آشکارساز میکروبی همه‌کاره را که نیازی به میلیون‌ها نوع تصادفی تولید شده ندارد، نشان می‌دهند. TLRs، که در سطح سلول‌های ایمنی خاص در خون قرار دارند، دیواره‌های سلولی باکتریایی و توالی‌های DNA ویروس‌خاص را تشخیص می‌دهند و باعث حمله تمام‌عیار بدن به مهاجم خارجی می‌شوند. در این فرآیند، بخشی از بافت میزبان از بین می‌رود، اما این خسارت جانبی یک هزینه ضروری برای کند کردن عفونت است.
این پاسخ ایمنی به اصطلاح ذاتی — اولین خط دفاعی — بلافاصله پس از عفونت رخ می‌دهد، در حالی که تولید آنتی‌بادی‌ها چندین روز طول می‌کشد. بدون ایمنی ذاتی، ممکن است حیوان قبل از اینکه آنتی‌بادی‌ها فرصت عمل پیدا کنند، بمیرد. اینکه عملاً همه موجودات چندسلولی TLRs دارند، نشان می‌دهد که چقدر برای بقا حیاتی هستند.
اگر ایمنی ذاتی آنقدر مؤثر است که ۹۰ درصد از حیوانات بدون ایمنی اکتسابی خوب زندگی می‌کنند، طبیعی است که بپرسیم چرا برخی حیوانات آن را دارند. مزیت اصلی که این نوع ایمنی فراهم می‌کند، «حافظه» ایمنی از عفونت‌های گذشته است که مبارزه با عوامل بیماری‌زای مشابه را در آینده آسان‌تر می‌کند. (واکسن‌ها بر اساس این اصل عمل می‌کنند - با قرار دادن بدن در معرض ویروس‌های غیرفعال یا مرده، به سلول‌های B «اطلاع قبلی» می‌دهیم تا بتوانند قبل از رسیدن ویروس واقعی، آنتی‌بادی بسازند و ذخیره کنند.) آنتی‌بادی‌ها همچنین امکان کشتار هدفمند پاتوژن را فراهم می‌کنند و از آسیب بیشتر به میزبان توسط پاسخ ایمنی ذاتی غیر اختصاصی جلوگیری می‌کنند.
راه دیگری نیز برای پرسیدن اینکه چرا برخی حیوانات پاسخ ایمنی اکتسابی دارند، وجود دارد: به جای تلاش برای توضیح اینکه چه عملکرد یا مزیت افزوده‌ای را ارائه می‌دهد، می‌توانیم در مورد مکانیسمی بپرسیم که با آن در وهله اول پدیدار شد.
چرا پیچیدگی‌ناپذیر شکست می‌خورد
مایکل بِهی، طرفدار طراحی هوشمند، ایده پیچیدگی‌ناپذیر بودن برخی ویژگی‌های بیولوژیکی را رایج کرد. او یک سیستم پیچیدگی‌ناپذیر را سیستمی تعریف می‌کند که «از چندین بخش کاملاً متناسب و در تعامل تشکیل شده است که به عملکرد اصلی کمک می‌کنند، به طوری که حذف هر یک از این بخش‌ها باعث می‌شود سیستم عملاً از کار بیفتد» (جعبه سیاه داروین، ۳۹).
در این مورد مشکلی وجود ندارد. بِهی به سادگی بر دیدگاه ارسطو تکیه می‌کند که در اثر معروف خود، متافیزیک، نوشت: «کل بیش از مجموع اجزایش است.» هر دانشمندی این اصل را می‌پذیرد.
شناسایی طراحی از طریق پیچیدگی‌ناپذیر؟
بِهی فراتر می‌رود و ادعا می‌کند که نشان داده فرآیندهای طبیعی برای تولید پیچیدگی‌ناپذیر کافی نیستند:
قوانین طبیعت می‌توانند ماده را سازماندهی کنند... اگر یک ساختار بیولوژیکی بتواند بر اساس آن قوانین طبیعی توضیح داده شود، در این صورت نمی‌توانیم نتیجه بگیریم که طراحی شده است. با این حال، در سراسر این کتاب، من نشان داده‌ام که چرا بسیاری از سیستم‌های بیوشیمیایی نمی‌توانند با انتخاب طبیعی که بر جهش‌ها عمل می‌کند، ساخته شوند: هیچ مسیر مستقیم و تدریجی برای این سیستم‌های پیچیدگی‌ناپذیر وجود ندارد... (۲۰۳).
اگر هیچ مسیر تدریجی وجود نداشته باشد، منطق می‌گوید، پس سیستم‌های پیچیدگی‌ناپذیر باید طراحی شده باشند:
برای سیستم‌های فیزیکی گسسته — اگر مسیر تدریجی برای تولید آن‌ها وجود نداشته باشد — طراحی زمانی مشهود است که تعدادی از اجزای جداگانه و در تعامل به گونه‌ای مرتب شده‌اند که عملکردی فراتر از اجزای در حال تعامل انجام دهند (۱۹۴).
لشکرها از دانشمندان این استدلال را رد کرده‌اند. چرا؟ آیا به این دلیل است که آن‌ها ملحدان بی‌خدا هستند که وجود یک خالق هوشمند را انکار می‌کنند؟ خیر. برخی از قوی‌ترین منتقدان بِهی مسیحیان عمیقاً متعهدی هستند. این دانشمندان به سادگی شواهد قاطعی می‌بینند که ساختارها و سیستم‌های پیچیدگی‌ناپذیر به تدریج از طریق فرآیندهای طبیعی و تکاملی توسعه یافته‌اند. برای مؤمن، این فرآیندها به سادگی ابزار انتخابی خدا برای نظم بخشیدن الهی به جهان هستند.
جعبه سیاه داروین شامل یک فصل کامل در مورد پیچیدگی‌ناپذیر سیستم ایمنی است. بِهی در آنجا استدلال می‌کند که سیستم تولید تنوع آنتی‌بادی نمی‌توانسته از طریق یک فرآیند تدریجی و مرحله به مرحله توسعه یافته باشد و بنابراین باید طراحی شده باشد. در اینجا برخی از شواهد مخالف این ادعا را بررسی می‌کنیم.
مرور RAG
به یاد بیاورید که از بخش اول، سیستم تولید آنتی‌بادی سه جزء وابسته به هم دارد، همانطور که در شکل ۱ نشان داده شده است: ۱) خوشه‌هایی از قطعات ژنی که می‌توانند به روش‌های مختلف ترکیب شوند تا گیرنده‌های آنتی‌ژن را کدگذاری کنند (قرمز و سبز)، ۲) توالی‌های سیگنال شروع و توقف بین این قطعات ژنی، که RSSs نامیده می‌شوند (نارنجی و زرد)، و ۳) ماشین‌آلاتی برای برش و اتصال مجدد DNA در محل RSSs (آبی). (همچنین پروتئین‌های ترمیم DNA لازم هستند که رشته‌های DNA قطع شده را مجدداً به هم متصل می‌کنند، اما آن‌ها برای این فرآیند خاص نیستند و بنابراین در دیاگرام گنجانده نشده‌اند.)
ژن‌های RAG، که دستورالعمل ساخت پروتئین‌های RAG را حمل می‌کنند، برای نوترکیبی ژن آنتی‌بادی حیاتی هستند. به طرز شگفت‌آوری، این ژن‌ها در مهره‌داران آرواره‌دار یافت می‌شوند، اما در مهره‌داران بی‌فک و بی‌مهرگان وجود ندارند. بنابراین، مهره‌داران آرواره‌دار می‌توانند طیف وسیعی از آنتی‌بادی‌ها را بسازند، اما ۹۰ درصد دیگر از گونه‌های روی کره زمین نمی‌توانند. چه چیزی می‌تواند این تقسیم ظاهراً دلخواه را توجیه کند؟ ما شواهد بسیار خوبی داریم که حداقل ۴۵۰ میلیون سال پیش، جد همه موجودات آرواره‌دار ژن‌های RAG را کسب کرده است. این ژن‌ها از کجا آمده‌اند؟
ترنسپوزون‌ها در حرکت
برای پاسخ به این سوال، ابتدا باید درباره ویژگی عجیب و جذاب DNA باکتریایی به شما بگویم. باکتری‌ها بخش‌های کوتاهی از DNA دارند که ترنسپوزون نامیده می‌شوند و می‌توانند از یک مکان به مکان دیگر در ژنوم جابجا شوند (شکل ۲ را ببینید). DNA به تنهایی نمی‌تواند کاری انجام دهد - فقط اطلاعاتی را که سلول برای ساخت پروتئین نیاز دارد، فراهم می‌کند. پروتئین‌ها تمام کارهای مکانیکی را در سلول انجام می‌دهند، از جمله تفسیر دستورالعمل‌های موجود در DNA. ترنسپوزون‌ها با حمل دستورالعمل‌هایی مانند این به اطراف می‌پرند:
اینجا ببر قیچی و چسب بساز اینجا ببر
ماشین‌آلات پروتئینی سلول پیام را می‌خوانند و به سرعت پروتئین‌های «قیچی و چسب» را می‌سازند. قیچی‌ها DNA را در توالی‌های «اینجا ببر» (مناطق آبی) می‌شکنند و چسب آن‌ها را در جای دیگری در ژنوم می‌چسباند. محلی که ترنسپوزون در آن چسبانده می‌شود نامعلوم است - ممکن است درون یک ژن قرار گیرد و دستورالعمل‌های ساخت پروتئین آن را مختل کند، یا بین ژن‌ها قرار گیرد، همانطور که در شکل ۲ نشان داده شده است.
یک مسیر مرحله به مرحله ممکن برای یک سیستم پیچیدگی‌ناپذیر
این موضوع چه ربطی به نوترکیبی ژن آنتی‌بادی دارد؟ خب، اعتقاد بر این است که ژن‌های RAG، که برش را برای ساخت ژن‌های آنتی‌بادی عملکردی انجام می‌دهند، از یک ترنسپوزون آمده‌اند. مدل کاری برای چگونگی دستیابی مهره‌داران آرواره‌دار به ژن‌های آنتی‌بادی قابل نوترکیبی، به عنوان «فرضیه ترنسپوزون» شناخته می‌شود.
طبق این فرضیه، یک ترنسپوزون حاوی RAG به ژنوم یک مهره‌دار آرواره‌دار اولیه حمله کرد، احتمالا از طریق یک عفونت باکتریایی. چنین عفونتی حدود ۴۵۰ میلیون سال پیش رخ داده است، کمی پس از جدا شدن دودمان‌های مهره‌داران آرواره‌دار و بی‌فک از جد مشترکشان.۱
فرض کنید ترنسپوزون درون یک ژن آنتی‌بادی از قبل موجود و غیرقابل بازآرایی وارد شد (شکل ۳، مرحله ۱ را ببینید). (در این نقطه از تاریخ، هم مهره‌داران و هم بی‌مهرگان پروتئین‌های گیرنده‌ای شبیه آنتی‌بادی کاملاً مفیدی داشتند - فقط آن‌ها را بازآرایی نمی‌کردند.) توالی ترنسپوزون واردشده باعث تقسیم ژن به دو قطعه می‌شود.
هنگامی که سلول شروع به خواندن ژن میزبان کرد، ژن‌های RAG باکتریایی در عوض تفسیر شدند. پروتئین‌های RAG حاصل، ترنسپوزون را جدا کرده و آن را در مکان جدیدی در ژنوم چسباندند (مرحله ۲). با گذشت زمان، ژن‌های RAG در ژنوم بی‌حرکت شدند و هرگز دوباره نپریدند. با این حال، پروتئین‌های RAG همچنان RSSs را تشخیص می‌دادند و به حذف DNA بین آن‌ها ادامه دادند. اکنون، به جای برش ترنسپوزون، آن‌ها بخش کوتاه DNA را که دو نیمه ژن آنتی‌بادی اصلی را جدا می‌کرد، برش دادند (مرحله ۳). بنابراین، قطعات ژنی دوباره به هم پیوستند و وویلا! ژن آنتی‌بادی دوباره توانست پروتئین بسازد.
فرض کنید در نسل‌های بعدی، قطعات ژنی تکثیر شدند. این کار باعث ایجاد قطعات ژنی بیشتری می‌شد و امکان نوترکیبی محدود را فراهم می‌کرد. فرض کنید بعداً کل مجموعه قطعات ژنی تحت تکثیر قرار گرفت. دورهای متوالی تکثیر و واگرایی منجر به تنوع قطعات ژنی می‌شد که امروز می‌بینیم (مرحله ۴).
اما آیا هیچ شاهدی وجود دارد که این اتفاق اینگونه رخ داده باشد؟
این دنباله از رویدادها ممکن است شبیه یک داستان «فقط اینطور» تکاملی به نظر برسد، اما در واقع بر شواهد قوی متکی است. اولاً، خود ژن‌های RAG شباهت چشمگیری به ترنسپوزون‌های باکتریایی شناخته شده دارند. بیشتر ایمونولوژیست‌ها فکر می‌کنند این شباهت بیش از حد زیاد است که تصادفی باشد. ژن‌های RAG1 و RAG2 از نظر فیزیکی نیز در مهره‌داران آرواره‌دار بسیار به هم نزدیک هستند. اگر آن‌ها با هم از منبع خارجی مانند یک ترنسپوزون رسیده باشند، انتظار می‌رود اینگونه باشد. علاوه بر این، توالی‌های سیگنال (RSSs) که پروتئین‌های RAG به آن‌ها متصل می‌شوند، ارتباط نزدیکی با آن‌هایی دارند که در ارتباط با ترنسپوزون‌های باکتریایی یافت می‌شوند، دارند. همچنین، هنگامی که پروتئین‌های RAG وظیفه نوترکیبی خود را انجام می‌دهند، DNA حاصل دارای قطعات باقیمانده‌ای است که شبیه آثاری هستند که توسط ترنسپوزون‌های باکتریایی باقی می‌مانند.
سوم، برخی ماهی‌ها دارای چندین نسخه مستقل از ژن‌های RAG هستند که کاملاً با RSSهای مرتبط با آن‌ها همراه است. چرا یک ژن تکرار شده به یک نسخه جدید از توالی تنظیمی خود نیاز دارد؟ یک توضیح این است که کل واحد (ژن‌های RAG به اضافه RSSها) چندین بار توسط یک عنصر قابل انتقال کپی و چسبانده شده است.
در نهایت، به صورت تجربی نشان داده شده است که پروتئین‌های RAG به تنهایی، در غیاب هرگونه اجزای پروتئینی دیگر سیستم ایمنی، می‌توانند توالی‌های DNA را که توسط RSSها احاطه شده‌اند، برش داده و بچسبانند. به عبارت دیگر، ژن‌های RAG به اضافه RSSها یک واحد عملکردی را تشکیل می‌دهند که می‌توانسته به طور مستقل تکامل یافته باشد. درست است که این فرآیند زمانی که پروتئین‌های سلولی اضافی (مانند آنزیم‌های ترمیم DNA) وجود دارند، کمی کارآمدتر و دقیق‌تر است، اما این‌ها پروتئین‌های سلولی عمومی هستند، نه خاص سیستم ایمنی. این نتیجه تجربی نشان می‌دهد که ژن‌های RAG به اضافه RSSها یک واحد عملکردی را تشکیل می‌دهند که می‌توانسته به طور مستقل تکامل یافته باشد.
نتیجه‌گیری
فرضیه ترنسپوزون، که بر شواهد قوی از ژنوم مهره‌داران و بی‌مهرگان و همچنین شواهد تجربی تکیه دارد، یک توضیح کاملاً قابل قبول از نظر تکاملی برای منشا سیستم تنوع آنتی‌بادی در مهره‌داران آرواره‌دار ارائه می‌دهد. این شواهد کاملاً با این ادعای بِهی که دانشمندان هیچ ایده‌ای در مورد چگونگی پیدایش سیستم تنوع آنتی‌بادی ندارند، در تضاد است و ادعای او مبنی بر اینکه این سیستم پیچیدگی‌ناپذیر است و چالش عظیمی برای تکامل تدریجی ایجاد می‌کند را تضعیف می‌کند.
متأسفانه، بِهی در اظهارات خود در کتاب جعبه سیاه داروین مبنی بر اینکه دانشمندان هیچ ایده‌ای در مورد چگونگی تکامل آنتی‌بادی‌ها ندارند، نتوانسته است با حجم وسیعی از ادبیات علمی که دقیقاً این موضوع را پوشش می‌دهد، تعامل کند. ادبیات علمی در واقع پاسخ‌های محتمل و مبتنی بر شواهد برای این سؤال مهم در زیست‌شناسی تکاملی ارائه کرده است.