وقتی عضلات آسیب می‌بینند، بدن معمولاً سلول‌های بنیادی تخصصی را فعال می‌کند که به بازسازی بافت آسیب‌دیده کمک می‌کنند. اما دانشمندان کشف کرده‌اند که بدون یک پروتئین حیاتی، این سیستم ترمیمی می‌تواند از کار بیفتد و عضلات آسیب‌دیده به‌جای عضله سالم، پر از چربی و بافت اسکار شوند.
پژوهشگران دانشکده پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا نقش غیرمنتظره‌ای برای پروتئینی به نام TRF2 شناسایی کرده‌اند که پیش‌تر عمدتاً به‌خاطر محافظت از کروموزوم‌ها شناخته می‌شد. یافته‌های آن‌ها نشان می‌دهد که TRF2 همچنین برای حفظ هویت سلول‌های بنیادی عضلانی ضروری است و به آن‌ها اجازه می‌دهد در طول عمر به ترمیم و بازسازی عضلات ادامه دهند.
این کشف که در مجله Science Advances منتشر شده، می‌تواند مسیرهای جدیدی را برای درمان دیستروفی عضلانی فراهم کند. همچنین ممکن است به دانشمندان کمک کند تفاوت‌های مهم میان بازسازی عضله و سرطان را درک کنند؛ از جمله اینکه چرا عضلات اسکلتی می‌توانند خود را به‌طور مؤثری ترمیم کنند، در حالی که سرطان‌های ناشی از بافت عضلانی نسبتاً نادر هستند.
«سال‌هاست که TRF2 به‌عنوان پروتئینی دیده می‌شود که وظیفه اصلی آن محافظت از انتهای کروموزوم‌ها در برابر آسیب یا فساد است»، گفت فوتینی مورکیوتی، نویسنده ارشد مقاله، دکترای زیست‌شناسی و استاد انجمنی جراحی ارتوپدی در مرکز پزشکی پن. «اما به‌جای صرفاً محافظت از DNA، TRF2 به نظر می‌رسد کلید بازسازی عضله در طول عمر باشد.»
یک پروتئین پنهان با نقشی غیرمنتظره در ترمیم عضله
برای سال‌ها، دانشمندان TRF2 را به‌خاطر نقش آن در حفاظت از تلومرها مطالعه کرده‌اند؛ ساختارهای محافظی که در انتهای کروموزوم‌ها یافت می‌شوند. کروموزوم‌ها اطلاعات ژنتیکی ما را حمل می‌کنند و تلومرها کمک می‌کنند انتهای آن‌ها فرسوده نشود یا اشتباهاً به‌عنوان DNA آسیب‌دیده تلقی نگردد.
تحقیقات جدید نشان می‌دهد که TRF2 مسئولیت مهم دیگری نیز دارد. این پروتئین به سلول‌های بنیادی عضلانی کمک می‌کند دستورالعمل‌های ژنتیکی‌ای را که آن‌ها را در وهله اول به سلول‌های بنیادی عضلانی تبدیل کرده، حفظ کنند. حفظ این هویت ضروری است زیرا این سلول‌های تخصصی به‌عنوان ذخیره بدن برای ترمیم عضله آسیب‌دیده عمل می‌کنند.
در شرایط عادی، سلول‌های بنیادی عضلانی بخش زیادی از زمان خود را در حالت غیرفعال سپری می‌کنند. هنگامی که آسیبی رخ می‌دهد، آن‌ها فعال شده، تکثیر می‌شوند و به جایگزینی بافت عضلانی آسیب‌دیده کمک می‌کنند. سپس برخی از آن‌ها به حالت استراحت بازمی‌گردند و جمعیتی از سلول‌های بنیادی را حفظ می‌کنند که می‌توانند به آسیب‌های آینده پاسخ دهند.
طی آزمایش‌های آزمایشگاهی، پژوهشگران دریافتند که سطوح TRF2 با حرکت سلول‌های بنیادی عضلانی بین این مراحل مختلف تغییر می‌کند. فعالیت این پروتئین با گذار سلول‌ها از خواب به ترمیم و سپس بازسازی خود افزایش و کاهش می‌یابد که نشان می‌دهد TRF2 کل فرآیند بازسازی را تنظیم می‌کند.
بدون TRF2، عضلات آسیب‌دیده چربی و بافت اسکار تجمع می‌دهند
برای درک اهمیت TRF2، دانشمندان این پروتئین را از سلول‌های بنیادی عضلانی موش‌های آزمایشگاهی حذف کردند. در ابتدا، عضلات حیوانات طبیعی به نظر می‌رسید که نشان می‌داد از دست رفتن TRF2 بلافاصله به بافت عضلانی موجود آسیب نمی‌رساند.
اما با گذشت زمان، مشکلی جدی ظاهر شد. جمعیت سلول‌های بنیادی عضلانی عملکردی شروع به کاهش کرد و توانایی حیوانات برای ترمیم عضله آسیب‌دیده به‌تدریج از بین رفت.
پژوهشگران در ابتدا انتظار داشتند که سلول‌ها بمیرند، زیرا از دست دادن TRF2 می‌تواند در سایر بافت‌ها منجر به این نتیجه شود. اما آن‌ها چیزی شگفت‌انگیزتر کشف کردند: سلول‌ها زنده ماندند اما هویت مولکولی‌ای را که به آن‌ها اجازه می‌داد به‌عنوان سلول بنیادی عضلانی عمل کنند، از دست دادند.
در واقع، سلول‌ها دیگر برنامه بیولوژیکی مورد نیاز برای انجام وظایف تخصصی ترمیمی خود را حفظ نکردند.
پیامدها زمانی آشکار شد که عضلات آسیب دیدند. به‌جای بازسازی عضله سالم، بافت آسیب‌دیده چربی و بافت اسکار تجمع داد؛ نوعی جایگزینی بافت که نمی‌تواند عملکرد طبیعی عضله را بازگرداند.
«این کشف کاملاً نحوه تفکر ما درباره نقش TRF2 در این سلول‌ها را تغییر می‌دهد»، گفت مورکیوتی. «از دست رفتن هویت، پیامدهای شدیدی برای امکان‌پذیری بهبودی پس از آسیب دارد.»
یک گشایش بالقوه برای پژوهش دیستروفی عضلانی
تیم تحقیقاتی همچنین بررسی کرد که آیا TRF2 نقشی در دیستروفی عضلانی دوشن، یک اختلال ارثی جدی که باعث ضعف و تحلیل تدریجی عضلات می‌شود، دارد یا خیر. این بیماری توانایی بدن برای حفظ عضلات سالم را مختل می‌کند و ترمیم مؤثر را بسیار حیاتی می‌سازد.
با استفاده از مدل موشی دیستروفی عضلانی دوشن، پژوهشگران TRF2 را از سلول‌های بنیادی عضلانی حذف کردند و بدتر شدن چشمگیر بیماری را مشاهده نمودند.
تحلیل عضلات با سرعت بسیار بیشتری پیش رفت و موش‌های مبتلا طول عمر کمتری داشتند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که TRF2 نقش مهمی در حفظ ظرفیت بازسازی عضلاتی دارد که از قبل با یک بیماری ژنتیکی جدی دست‌وپنجه نرم می‌کنند.
این نتایج هنوز درمان جدیدی برای دیستروفی عضلانی ایجاد نکرده‌اند. اما مکانیسمی بیولوژیکی را شناسایی می‌کنند که پژوهشگران ممکن است در نهایت بتوانند آن را هدف قرار دهند تا به حفظ عملکرد سلول‌های بنیادی عضلانی و بهبود ترمیم بافت کمک کنند.
چگونه TRF2 هویت سلول‌های بنیادی عضلانی را محافظت می‌کند
آزمایش‌های بیشتر نشان داد که TRF2 چگونه این عملکرد غیرمنتظره را انجام می‌دهد.
اگرچه این پروتئین بیش از همه به‌خاطر عملکرد در انتهای کروموزوم‌ها شناخته می‌شود، اما پژوهشگران دریافتند که آن به مناطق تنظیمی در سراسر ژنوم نیز متصل می‌شود. این مناطق به کنترل فعال یا غیرفعال بودن ژن‌ها کمک می‌کنند و رفتار سلول‌ها و توابع تخصصی آن‌ها را تعیین می‌نمایند.
برای سلول‌های بنیادی عضلانی، این تنظیم بسیار مهم است. توانایی آن‌ها برای ترمیم عضله به حفظ الگوی خاصی از فعالیت ژنی بستگی دارد که هویت و پتانسیل بازسازی آن‌ها را حفظ می‌کند.
دانشمندان کشف کردند که بسیاری از مناطق DNA مرتبط با TRF2 حاوی ساختارهای غیرمعمولی به نام چهارگانه‌های G (G-quadruplexes) هستند. این ساختارها زمانی شکل می‌گیرند که بخش‌هایی از DNA غنی از واحد سازنده گوانین، در آرایش‌های متمایزی شامل چهار رشته یا قطعه متقابل تا می‌خورند.
چهارگانه‌های G توجه علمی قابل‌توجهی را جلب کرده‌اند زیرا می‌توانند بر عملکرد ژن‌ها تأثیر بگذارند. همچنین به‌عنوان اهداف احتمالی برای درمان‌های سرطان در حال بررسی هستند.
پژوهشگران دانشگاه پنسیلوانیا دریافتند که TRF2 با این ساختارهای تخصصی DNA تعامل می‌کند تا به حفظ برنامه ژنتیکی کمک کند که سلول‌های بنیادی عضلانی را به‌درستی عملکردی نگه می‌دارد.
«ما دریافتیم که TRF2 از طریق این ساختارهای ثانویه DNA عمل می‌کند تا هویت سلول‌های بنیادی عضلانی را حفظ کند و آن‌ها را قادر به ترمیم عضله آسیب‌دیده نگه دارد»، گفت مورکیوتی. «این موضوع کاملاً غیرمنتظره بود.»
آنچه بازسازی عضله می‌تواند درباره سرطان آشکار کند
فراتر از دیستروفی عضلانی، این کشف ممکن است به پژوهشگران کمک کند تا رازی قدیمی درباره زیست‌شناسی عضلات را بررسی کنند.
عضلات اسکلتی، نوعی از عضلات که به بدن اجازه حرکت می‌دهند، توانایی حیرت‌انگیزی برای بازسازی پس از آسیب دارند. با این حال، سرطان‌هایی که از عضلات اسکلتی منشأ می‌گیرند نسبتاً نادر هستند، حتی اگر سایر بافت‌ها با فعالیت بازسازی قابل‌توجه می‌توانند آسیب‌پذیری بیشتری در برابر سرطان داشته باشند.
این موضوع پرسش مهمی را مطرح می‌کند: چگونه عضلات می‌توانند چنین سیستم ترمیمی قدرتمندی را حفظ کنند بدون اینکه اغلب دچار سرطان شوند؟
پژوهشگران معتقدند نقش غیرمعمول TRF2 در سلول‌های بنیادی عضلانی می‌تواند سرنخ‌هایی ارائه دهد. با بررسی نحوه تنظیم فعالیت ژنی توسط این پروتئین در عضلات در مقایسه با سایر بافت‌ها، دانشمندان ممکن است درک بهتری از مکانیسم‌هایی کسب کنند که بازسازی را حمایت می‌کنند در حالی که خطر رشد غیرکنترل‌شده سلول‌ها را محدود می‌سازند.
این تمایز اهمیت دارد زیرا سرطان زمانی ایجاد می‌شود که سلول‌ها تغییراتی را کسب کنند که به آن‌ها اجازه می‌دهد بدون محدودیت‌های بیولوژیکی طبیعی رشد و تقسیم شوند. یافتن راه‌هایی برای تقویت ترمیم عضله بدون تشویق رشد غیرطبیعی، هدفی مهم برای درمان‌های آینده خواهد بود.
مورکیوتی و همکارانش اکنون در حال بررسی این موضوع هستند که آیا نحوه استفاده سلول‌های بنیادی عضلانی از TRF2 می‌تواند منجر به استراتژی‌های درمانی جدید برای دیستروفی عضلانی شود. آن‌ها همچنین امیدوارند مشخص کنند این مکانیسم چه چیزی را درباره زیست‌شناسی سرطان در بافت‌هایی که بیشتر مستعد ابتلا به این بیماری هستند، آشکار می‌کند.
اگرچه تحقیقات بیشتری لازم است تا مشخص شود آیا این یافته‌ها می‌توانند به درمان‌هایی برای انسان ترجمه شوند، اما این کشف بخشی مهم از سیستم ترمیم عضله بدن را آشکار می‌کند. همچنین نشان می‌دهد که پروتئینی که مدت‌ها با محافظت از DNA مرتبط بوده، نقش بسیار گسترده‌تری در حفظ قابلیت التیام عضلات دارد.
این پژوهش با کمک هزینه‌های دریافتی از موسسات ملی بهداشت / موسسه ملی آرتریت، بیماری‌های اسکلتی-عضلانی و پوستی (R01 DK123356، R01s CA174904، GM101149 و FDN-143330) حمایت شده است.