آلفاژنوم ۲: رمزگشایی از نحوه خوانش دی‌ان‌ای توسط سلول‌ها برای درک بهتر بیماری‌ها

مدل توالی دی‌ان‌ای نسل بعدی ما، زیست‌شناسی تک‌سلولی و ژنتیک انسانی را به هم متصل می‌کند و پیش‌بینی می‌کند که تغییرات ژنتیکی چگونه بر صدها نوع سلول انسانی تأثیر می‌گذارند.

امروز، از آلفاژنوم ۲ رونمایی می‌کنیم؛ مدلی نسل بعدی که پیش‌بینی می‌کند توالی‌های دی‌ان‌ای و تغییرات آن‌ها چگونه بر انواع خاص سلول‌های انسانی تأثیر می‌گذارند و ابزاری قدرتمند جدید در اختیار دانشمندان قرار می‌دهد تا محرک‌های سلولی بیماری‌ها را کشف کنند.

سلول‌ها اجزای سازنده حیات هستند. هر سلول در بدن ما همان نقشه راه دی‌ان‌ای را حمل می‌کند، اما هر نوع و حالت سلولی—مانند سلول عضله قلب یا سلول ایمنی در حال مبارزه با عفونت—برای انجام وظیفه خود، ژن‌های متفاوتی را روشن یا خاموش می‌کند. تلاش‌های جهانی مانند اطلس سلول‌های انسانی (Human Cell Atlas)، بیان ژن را برای میلیون‌ها سلول نقشه‌برداری می‌کنند، اما پیش‌بینی اینکه تغییرات ظریف دی‌ان‌ای چگونه بر این بیان در سلول‌ها تأثیر می‌گذارند، همچنان چالشی حل نشده است؛ در حالی که این فرآیند یکی از محرک‌های کلیدی صفات و بیماری‌های انسانی است.

سال گذشته، آلفاژنوم را برای پیش‌بینی اینکه تغییرات دی‌ان‌ای چگونه بر فعالیت مولکولی در سراسر بافت‌های گسترده تأثیر می‌گذارند، راه‌اندازی کردیم. دامنه کاربرد آن را با اطلس آلفاژنوم گسترش دادیم؛ پلتفرمی که حاوی پیش‌بینی‌هایی برای تمام ۹ میلیارد تغییر تک‌حرفی ممکن در ژنوم انسان است. این ابزارها به محققان کمک می‌کنند تا اولویت‌بندی و تفسیر اثرات تغییرات را انجام دهند و کشفیات را در زمینه بیماری‌های نادر، صفات پیچیده و زیست‌شناسی بنیادین پیش ببرند.

با تمرکز از میانگین‌های کلی بافت به انواع سلول‌های منفرد و حالت‌های سلولی، و بازطراحی معماری مدل، آلفاژنوم ۲ نماینده یک بهبود چشمگیر در عملکرد پیش‌بینی تغییرات است. نکته مهم این است که این مدل به محققان اجازه می‌دهد اثرات تغییرات را در سلول‌های مرتبط با بیماری پیش‌بینی کنند که در مدل‌های بافت‌های گسترده نادیده گرفته می‌شدند، همچنین پیش‌بینی‌هایی برای حالت‌های سلولی و بیماری‌هایی ارائه می‌دهد که مدل قبلاً آن‌ها را ندیده است.

آلفاژنوم ۲ تقریباً دو برابر بیشتر از مدل پیشرفته قبلی ما، تغییراتی را شناسایی می‌کند که بیان ژن را در سلول‌ها تغییر می‌دهند. این مدل که روی بیش از ۱۰۰ میلیون پروفایل سلول منفرد در ۶۸ بافت آموزش دیده است، اطلس‌های سلولی ایستا را به یک موتور پیش‌بینی برای ژنتیک انسانی تبدیل می‌کند. آلفاژنوم ۲ امروز از طریق API آلفاژنوم برای تحقیقات غیرتجاری و در نسخه پیش‌نمایش خصوصی برای تحقیقات تجاری در دسترس است.

مدل اولیه آلفاژنوم یک توالی دی‌ان‌ای متشکل از یک میلیون حرف را دریافت می‌کرد و خواص را در هزاران آزمایش از بسیاری از بافت‌ها به طور همزمان پیش‌بینی می‌کرد. اگرچه این رویکرد موازی کارآمد بود، اما ظرفیت مدل را رقیق می‌کرد و تشخیص تفاوت‌های ظریف بین انواع سلول‌های بسیار نزدیک به هم را دشوار می‌ساخت.

برای بهبود این وضعیت، ما نحوه برخورد مدل با انواع سلول‌ها را به طور بنیادین بازطراحی کردیم. آلفاژنوم ۲ به جای پیش‌بینی موازی، یک مدل شرطی است که اثرات دی‌ان‌ای را برای یک شرایط—تعریف شده به عنوان بافت، نوع سلول یا حالت—در هر زمان پیش‌بینی می‌کند. این مدل علاوه بر توالی دی‌ان‌ای یک میلیونی، شرایط بیولوژیکی هدف را به عنوان ورودی در هر مرحله از معماری خود استفاده می‌کند. این امر به آن امکان می‌دهد یاد بگیرد که چگونه یک قطعه مشابه از دی‌ان‌ای در انواع سلول‌های مختلف به شکل متفاوتی خوانده می‌شود.

یک مدل شرطی همچنین امکان تکمیل داده‌های بین‌حالتی (cross-modality imputation) را فراهم می‌کند و به آلفاژنوم ۲ اجازه می‌دهد داده‌های آزمایشی غایب را پیش‌بینی کند. مدل، حالت بیولوژیکی یک سلول را از خروجی‌های آن جدا می‌کند؛ بنابراین اگر دانشمند تنها یک اندازه‌گیری، مانند فعالیت ژن تک‌سلولی را وارد کند، آلفاژنوم ۲ می‌تواند خواص اندازه‌گیری نشده، مانند دسترسی کروماتین را پیش‌بینی کند. این قابلیت می‌تواند به محققان کمک کند تا اولویت‌بندی کنند که کدام آزمایش‌ها را در مرحله بعد انجام دهند.

ما آلفاژنوم ۲ را روی داده‌های توده‌ای (bulk) و تک‌سلولی از نمونه‌های انسانی و موشی، شامل بیش از ۱۰۷ میلیون پروفایل سلول منفرد آموزش دادیم. آلفاژنوم ۲ با عبور از میانگین‌های بافت توده‌ای مدل اصلی، می‌تواند فعالیت داخل سلول‌های تخصصی—مانند سلول‌های عضله قلب متمایز یا سلول‌های ایمنی خون—را تفکیک کند تا به کشف تغییرات حیاتی دی‌ان‌ای که فقط در انواع خاصی از سلول‌ها عمل می‌کنند، کمک کند.

این مدل همان خوانش‌های اصلی آزمایشی عملکرد دی‌ان‌ای را مانند آلفاژنوم—از جمله بیان ژن، اصلاحات هیستون و دسترسی کروماتین—پیش‌بینی می‌کند، اما متیلاسیون دی‌ان‌ای را نیز که یک خوانش پرطرفدار است، پوشش می‌دهد.

آنچه آلفاژنوم ۲ را هیجان‌انگیز می‌کند، نحوه تطابق مستقیم آن با داده‌های جدید تک‌سلولی بدون نیاز به بازآموزی است؛ این مدل پیش‌بینی می‌کند که تغییرات دی‌ان‌ای چگونه در حالت‌های سلولی تازه پروفایل شده، حتی از یک نمونه کوچک از سلول‌ها، عمل می‌کنند.

آلفاژنوم ۲ به طور قابل توجهی در پیش‌بینی تنظیم ژن در سلول‌های خاص بهتر عمل می‌کند و به محققان کمک می‌کند تا تغییرات مرتبط با بیماری را دقیق‌تر شناسایی کنند.

• بهبود اختصاصی بودن نوع سلول: در مناطق ژنومی خارج از داده‌های آموزشی، آلفاژنوم ۲ توضیح می‌دهد که چگونه بیان ژن بین انواع سلول‌ها در یک بافت به طور قابل توجهی متفاوت است—تغییرات مداوم در بیان ژن را ردیابی می‌کند، مانند زمانی که سلول‌های بنیادی خون انسان بالغ شده و به گلبول‌های قرمز و دودمان‌های ایمنی تبدیل می‌شوند.
• بهبود پیش‌بینی اثر تغییرات: در مجموعه داده TenK10K، یک نقشه بزرگ تک‌سلولی از ۲۸ نوع سلول ایمنی اولیه، آلفاژنوم ۲ تقریباً دو برابر بیشتر از آلفاژنوم اصلی (که روی داده‌های تک‌سلولی تنظیم دقیق شده بود) و سایر ابزارهای تخصصی، تغییرات علّی (۳۰٪ در مقابل ۱۶٪) و اثرات جهت‌دار ژنی (۴۳٪ در مقابل ۲۳٪) را به طور مطمئن شناسایی کرد. این دقت به محققان کمک می‌کند تا تغییرات نامزدی که نادیده گرفته شده بودند را برای کشفیات جدید پیدا کنند.
• شناسایی دقیق تغییرات مرتبط با بیماری: یک مطالعه شاخص اخیر نشان داد که یک تغییر در یک سوئیچ تنظیمی دور، بیماری التهابی روده (IBD) را با فعال کردن بیش از حد ژن ETS2 در سلول‌های ایمنی روده (ماکروفاژها) ایجاد می‌کند. آلفاژنوم ۲ با انجام پیش‌بینی‌ها در انواع مختلف سلول‌های ایمنی روده، این یافته را به صورت محاسباتی بازتولید کرد. این مدل تغییر علّی را مشخص کرد و نشان داد که این تغییر به طور انتخابی ژن ETS2 را در ماکروفاژهای روده افزایش می‌دهد، در حالی که سایر انواع سلول‌ها و ژن‌ها تا حد زیادی تحت تأثیر قرار نمی‌گیرند.

آلفاژنوم ۲ همچنین می‌تواند بدون نیاز به بازآموزی، به آزمایش‌های کاملاً جدید تک‌سلولی تعمیم یابد. دانشمندان می‌توانند یک اسنپ‌شات RNA-seq تک‌سلولی از فعالیت ژنی تنها چند ده سلول را آپلود کنند؛ سپس این فعالیت ژنی به یک نمایشگر حالت سلولی فشرده می‌شود و قبل از اینکه برای شرطی کردن مدل روی حالت‌های دیده نشده استفاده شود، پردازش می‌گردد. آلفاژنوم ۲ می‌تواند با مدل‌هایی که مستقیماً روی آن مجموعه داده‌ها آموزش دیده یا تنظیم دقیق شده‌اند، رقابت کند یا از آن‌ها بهتر عمل نماید.

این قابلیت به آلفاژنوم ۲ اجازه می‌دهد تا اثرات تغییرات و تنظیم ژن را برای حالت‌های جدید سلولی، مانند آن‌هایی که ناشی از بیماری یا واکسیناسیون هستند، پیش‌بینی کند. به عنوان مثال، با داده‌های تک‌سلولی دیده نشده از یک مطالعه واکسن mRNA کووید-۱۹، آلفاژنوم ۲ سلول‌های T ایمنی فعال شده توسط واکسن را از سلول‌های استراحت‌کننده تمایز داد. همچنین آشکار ساخت که یک تغییر مرتبط با کووید-۱۹ شدید، وقتی سلول‌ها در این حالت فعال هستند، فعالیت ژنی را با شدت بیشتری مختل می‌کند—اثری که در سلول‌های غیرفعال نادیده گرفته می‌شد.

یکی از راه‌های درک بهتر بیماری، اتصال ژنتیک انسانی به زیست‌شناسی سلولی است. بخش مهمی از ساخت این ارتباط، نیازمند اتصال هزاران تغییر مرتبط با صفات و بیماری یافت شده در مطالعات همبستگی ژنوم کامل (GWAS) به نقشه‌های تک‌سلولی رو به رشد بدن انسان است.

برای کمک به محققان در ایجاد این اتصالات بدون اجرای محاسبات مقیاس بزرگ توسط خودشان، ما پیش‌بینی‌های آلفاژنوم ۲ را برای تغییرات مرتبط با صفات در صدها حالت سلولی و بافتی انسان از پیش محاسبه کردیم و دو چالش عمده را حل نمودیم:

• نقشه‌برداری از لینک‌های تقویت‌کننده–ژن در انواع سلول‌های واقعی انسانی: بسیاری از تغییرات مرتبط با بیماری در سوئیچ‌های تنظیمی دوری به نام تقویت‌کننده‌ها (enhancers) قرار دارند که ردیابی اثرات آن‌ها را دشوار می‌سازد. زیرا غربالگری‌های CRISPR آزمایشگاهی عمدتاً از خطوط سلولی پایدار و کشت داده شده در آزمایشگاه استفاده می‌کنند، دانشمندان اغلب فاقد این نقشه‌های سیم‌کشی برای سلول‌های خاص در بدن انسان هستند. آلفاژنوم ۲ نقشه‌برداری تقویت‌کننده-ژن را به انواع سلول‌های اولیه انسانی—مانند آستروسیت‌های مغزی که از نورون‌ها حمایت و محافظت می‌کنند—توسعه می‌دهد و به محققان کمک می‌کند تا تغییرات تنظیمی را به ژن‌های هدف خود در سلول‌های خاصی که بیماری در آنجا رخ می‌دهد، متصل کنند.
  
• شناسایی دقیق تغییرات علّی GWAS و سلول‌هایی که در آن‌ها عمل می‌کنند: مطالعات همبستگی ژنوم کامل قطعات وسیعی از DNA مرتبط با بیماری را علامت‌گذاری می‌کنند، اما محققان همیشه نمی‌توانند تغییر علّی دقیق، ژن هدف و نوع سلول را با اعتماد به نفس بالا پیدا کنند. در طیفی از صفات پیچیده، از قد تا دیابت نوع ۲، امتیازات تغییر از پیش محاسبه شده آلفاژنوم ۲ به شناسایی تغییرات و انواع سلول‌های خاصی که احتمال درگیر بودن آن‌ها بیشتر است، کمک می‌کند. وقتی مدل مطمئن باشد، همچنین به دقت پیش‌بینی می‌کند که آیا یک تغییر فعالیت یک ژن را افزایش می‌دهد یا کاهش می‌دهد—سرنخی حیاتی برای درک اینکه چگونه آن ژن به بیماری کمک می‌کند.

ژنتیک انسانی یکی از قدرتمندترین ابزارها در کشف دارو است. GWAS محور اصلی آن است، اما حرکت از یک سیگنال همبستگی به آنچه یک برنامه دارویی نیاز دارد، دشوار است. مدل‌های پیش‌بینی توالی دی‌ان‌ای ابزار مهمی برای کمک به پر کردن این شکاف هستند و آلفاژنوم ۲ نماینده یک پیشرفت چشمگیر در این حوزه است. ما مشتاقانه منتظر ادغام آن در پلتفرم Mystra خود هستیم.

همانطور که دانشمندان بخش بیشتری از بدن انسان را در سطح تک‌سلولی نقشه‌برداری می‌کنند، مدل‌های هوش مصنوعی به طور مداوم قدرتمندتر خواهند شد. از طریق همکاری‌های جاری ما، از جمله با پژوهشگران در موسسه خیریه ولکم سندگر (Wellcome Sanger Institute)، ما در حال کار برای پروفایل کردن طیف گسترده‌تری از انواع سلول‌های انسانی، دودمان‌های توسعه‌ای و حالت‌های سلولی مختل شده هستیم. ما مشتاقانه منتظر دیدن نحوه استفاده پژوهشگران از سراسر جامعه از آلفاژنوم ۲ و پیش‌بینی‌های بهبود یافته اختصاصی نوع سلول آن هستیم تا کشف کنند تغییرات ژنتیکی چگونه در سلول‌ها عمل می‌کنند و این موضوع چه چیزی را درباره زیست‌شناسی بنیادین و بیماری آشکار می‌سازد.

آلفاژنوم ۲ و آموزش‌های تعاملی Colab برای شرطی‌سازی بیان، امروز از طریق API آلفاژنوم برای تحقیقات غیرتجاری و در نسخه پیش‌نمایش خصوصی برای تحقیقات تجاری در دسترس است. و به زودی، ما مهارت‌های آلفاژنوم ۲ (AlphaGenome 2 Skills) را در گوگل آنتی‌گریویتی (Google Antigravity)، پلتفرم توسعه عاملی (agentic) خود منتشر خواهیم کرد. ترکیب مدل‌های تخصصی، مانند آلفاژنوم ۲، با ابزارهای علمی عاملی قدرتمندی مانند جمنی ۴ (Gemini 4) در آنتی‌گریویتی، به دانشمندان کمک خواهد کرد تا تحقیقات را تسریع کرده و کشفیات جدیدی انجام دهند.

ما سپاسگزارانه از جامعه آزمایش‌کنندگان مورد اعتماد خود برای بازخوردشان درباره آلفاژنوم ۲، و همچنین از افراد و پژوهشگران متعددی که به ایجاد مجموعه داده‌های استفاده شده برای آموزش آن کمک کردند، تشکر می‌کنیم. ما علاقه‌مندیم موارد استفاده جالب آلفاژنوم ۲ را که جامعه می‌تواند از آن‌ها بیاموزد، برجسته کنیم. لطفاً تا ۳۰ نوامبر از طریق این فرم با ما تماس بگیرید؛ پروژه‌های منتخب ممکن است واجد شرایط دریافت سهمیه و اعتبار اضافی باشند. همچنین ما می‌خواهیم با راهنمایی ورودی‌های جامعه، نقشه راه آینده خود را شکل دهیم؛ لطفاً بازخورد و ایده‌های خود را در انجمن جامعه ما به اشتراک بگذارید.

لطفاً توجه داشته باشید که آلفاژنوم و آلفاژنوم ۲ فقط برای استفاده تحقیقاتی در نظر گرفته شده‌اند و برای اهداف بالینی یا تشخیصی اعتبارسنجی یا تایید نشده‌اند.

کار تحقیقاتی اصلی به لطف مشارکت‌های آدام گایوسو، آن موتروم، الکساندر کارولوس، گیدو نوواتی، پاوول دروتار، جان رید، لتیتیا منگ-پاپاکسانتوس، آدام کوسیورک، ایرینی آروانیتی، ونسان دوتوردوئر، سهام ده، تام وارد، لای هنگ وونگ، ماتئو پرینو، کیل تیلور، جون چنگ، ناتاشا لاتیشوا، جاشوا پن، داوانثی هاریهاران، کلر بایکرافت، لورن نیکولایسن، دمیس هسابیس، پوشمیت کوهلی و زیگا آوسک انجام شد.

ما می‌خواهیم از افراد زیر برای حمایت و بازخوردشان تشکر کنیم، از جمله گابریلا استانتون، چارلی تیلور، راینا توماس، لوکاس تنوریو، آنتونیو گارسیا، جوزف پاول، انگلی شیه، ترگوه باکن، نلسون جوهندسن، جونیو کائو، زییو لو، جیکوب هپکما، لیوپولد پارتس، ایرینا ووینئاگو، سورادِیپ باسو، میخال زیلینسکی، جف کائو، یوآنیس ساروپولوس، سارا تایچمن، آماندا استافورد، الیسئو پاپا.

سرانجام، می‌خواهیم از ایوی گری، آدریانا فرناندز لارا، الکس ویلکینز، دانیل برین، دیمپل ویجایکومار، موینات عبدال، کریس کوآکو-عبدالله، کاترین سیگر، رایان اسمیت، روس وست و گابی پرل برای تخصصشان در ارتباط این کار تشکر کنیم.