دانشمندان دانشکده پزشکی استنفورد مولکولی طبیعی را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند منجر به نسل جدیدی از داروهای کاهش وزن شود. آزمایش‌های اولیه بر روی حیوانات نشان می‌دهد که این مولکول می‌تواند مانند سماگلوتاید (ماده مؤثره اوزمپیک) اشتها را سرکوب و چربی‌سوزی را ترویج کند، اما احتمالاً از برخی عوارض جانبی آزاردهنده آن دارو اجتناب ورزد.
این مولکول که با نام BRP شناخته می‌شود، برخلاف درمان‌های موجود عمل می‌کند. به جای تأثیر بر چندین اندام در سراسر بدن، به نظر می‌رسد که انتخابی‌تر بر بخشی از مغز که مسئول کنترل گرسنگی و متابولیسم است، اثر می‌گذارد. این رویکرد متمرکزتر می‌تواند در نهایت به افراد کمک کند بدون تجربه مشکلاتی مانند تهوع، یبوست یا از دست دادن قابل توجه عضلات، وزن کم کنند.
پژوهشگران BRP را با کمک هوش مصنوعی کشف کردند؛ ابزاری که به آن‌ها اجازه داد هزاران ترکیب زیستی احتمالی را جستجو کنند. یافته‌ها آنقدر امیدوارکننده بودند که دانشمندان شروع به آماده‌سازی برای مرحله بعدی اصلی کردند: تعیین ایمنی و اثربخشی این مولکول در انسان.
«گیرنده‌هایی که سماگلوتاید هدف قرار می‌دهد، در مغز یافت می‌شوند اما همچنین در روده، لوزالمعده و سایر بافت‌ها وجود دارند»، به گفته کاترین اسونسون، استادیار پاتولوژی دارای دکترای تخصصی، اظهار داشت. «به همین دلیل اوزمپیک اثرات گسترده‌ای دارد، از جمله کند کردن حرکت غذا در دستگاه گوارش و کاهش قند خون. در مقابل، BRP به نظر می‌رسد که به طور خاص در هیپوتالاموس، که اشتها و متابولیسم را کنترل می‌کند، عمل می‌کند.»
رویکردی متفاوت به کاهش وزن
هیپوتالاموس ناحیه‌ای کوچک اما ضروری در عمق مغز است. از میان وظایف متعدد آن، این ناحیه به تنظیم گرسنگی، استفاده از انرژی، دمای بدن و سایر توابع مورد نیاز برای حفظ تعادل داخلی بدن کمک می‌کند. زیرا نقش محوری در اشتها دارد، هدف مهمی برای پژوهشگرانی است که درمان‌های چاقی را توسعه می‌دهند.
سماگلوتاید با تقلید از هورمونی به نام پپتید شبه‌گلوکاگون ۱ یا GLP-1 کار می‌کند. این هورمون به تنظیم قند خون و سیگنال‌هایی که بر گرسنگی و احساس سیری تأثیر می‌گذارند، کمک می‌کند. با این حال، گیرنده‌های GLP-1 در بخش‌های مختلف بدن توزیع شده‌اند که توضیح می‌دهد چرا داروهایی که آن‌ها را فعال می‌کنند، می‌توانند اثراتی فراتر از سرکوب اشتها ایجاد کنند.
BRP به نظر می‌رسد مسیر دیگری را طی می‌کند. اگرچه بر برخی از همان توابع متابولیکی کلی مانند سماگلوتاید تأثیر می‌گذارد، اما جمعیت‌های سلولی مغزی متفاوتی را فعال می‌کند. دانشمندان معتقدند این تمایز می‌تواند امکان کنترل دقیق‌تر گرسنگی را فراهم آورد در حالی که اثرات ناخواسته در سایر نقاط بدن کاهش یابد.
اسونسون که نویسنده ارشد مطالعه منتشر شده در Nature بود، همچنین شرکتی را برای پیشبرد BRP به سمت آزمایش‌های بالینی انسانی تأسیس کرده است. این تحقیقات توسط لائتیتیا کوآسولو، دانشمند پژوهشی ارشد دارای دکترای تخصصی، هدایت شد.
چگونه هوش مصنوعی یک مولکول پنهان را کشف کرد
یافتن BRP مستلزم حل مسئله‌ای بود که مدت طولانی جستجوی هورمون‌های جدید را پیچیده کرده است. بدن انسان تعداد بسیار زیادی قطعات پروتئینی کوچک تولید می‌کند، اما تنها کسری از آن‌ها توابع زیستی مهمی دارند. شناسایی آن‌هایی که بر اشتها یا متابولیسم تأثیر می‌گذارند می‌تواند بسیار دشوار باشد.
بسیاری از هورمون‌ها به عنوان پروتئین‌های بزرگ‌تر و غیرفعال به نام پروهورمون‌ها شروع به کار می‌کنند. آنزیم‌های تخصصی این پروتئین‌ها را به قطعات کوچک‌تری به نام پپتیدها برش می‌دهند. برخی از این پپتیدها به پیام‌رسان‌های شیمیایی تبدیل می‌شوند که به هماهنگی فرآیندهایی مانند متابولیسم انرژی، اشتها و عملکرد اندام‌ها کمک می‌کنند.
یک پروهورمون واحد می‌تواند در مکان‌های مختلف بریده شود و به طور بالقوه پپتیدهای متعددی با اثرات متمایز تولید کند. چالش اصلی تعیین این است که کدام قطعات از نظر زیستی مفید هستند و کدام‌یک صرفاً بازمانده‌های پردازش معمولی پروتئین‌ها هستند. هورمون‌های پپتیدی مهم (که نسبتاً نادر هستند) می‌توانند از مجموعه بسیار بزرگ‌تر قطعات پروتئینی معمولی تمایز داده شوند.
رویکردهای سنتی اغلب شامل استخراج پروتئین‌ها از بافت‌های بیولوژیکی و تجزیه و تحلیل آن‌ها با تکنیک‌هایی مانند طیف‌سنجی جرمی است. این روش مولکول‌ها را با اندازه‌گیری ویژگی‌های مرتبط با جرم آن‌ها شناسایی می‌کند، اما تعداد زیاد پپتیدهای احتمالی جستجو برای هورمون‌های جدید را فرآیندی طاقت‌فرسا می‌سازد.
تیم استنفورد تصمیم گرفت به مسئله از زاویه دیگری نگاه کند. آن‌ها بر روی آنزیمی به نام پروهورمون کانورتاز ۱/۳ تمرکز کردند که پروهورمون‌ها را در توالی‌های خاصی از اسیدهای آمینه برش می‌دهد و قبلاً با چاقی انسانی مرتبط دانسته شده است. اسیدهای آمینه بلوک‌های سازنده مولکولی پروتئین‌ها هستند و ترتیب آن‌ها تعیین می‌کند که آنزیم‌ها کجا می‌توانند آن‌ها را ببرند.
یکی از هورمون‌های تولید شده از طریق این فرآیند، GLP-1 است، همان هورمونی که سماگلوتاید اثرات آن را تقلید می‌کند. پژوهشگران استدلال کردند که سایر پپتیدهای تولید شده از طریق پردازش مشابه نیز ممکن است به تنظیم اشتها و استفاده از انرژی کمک کنند.
جستجوی هوش مصنوعی در ۲۰,۰۰۰ ژن انسانی برای هورمون‌های جدید
برای تسریع جستجو، دانشمندان الگوریتمی کامپیوتری به نام Peptide Predictor ایجاد کردند. به جای جداسازی فیزیکی و بررسی صدها هزار پپتید، این برنامه حدود ۲۰,۰۰۰ ژنی که پروتئین‌های انسانی را رمزگذاری می‌کنند، تجزیه و تحلیل کرد و به دنبال توالی‌هایی می‌گشت که آنزیم احتمالاً در آن‌ها برش ایجاد می‌کند.
سپس تیم نتایج را با تمرکز بر ژن‌های مرتبط با پروتئین‌های آزاد شده خارج از سلول‌ها، ویژگی مشترک هورمون‌ها، اصلاح کرد. آن‌ها همچنین خواستار شدند هر پروتئین کاندیدا حداقل چهار محل احتمالی برش داشته باشد.
این فیلترها مجموعه عظیمی از احتمالات را به ۳۷۳ پروهورمون کاهش دادند و آزمایش تجربی را بسیار کاربردی‌تر کردند.
«الگوریتم کلید اصلی یافته‌های ما بود»، اسونسون گفت.
Peptide Predictor تخمین زد که آنزیم می‌تواند ۲,۶۸۳ پپتید متمایز از آن ۳۷۳ پروتئین تولید کند. از این مجموعه، اسونسون و کوآسولو کاندیداهایی را انتخاب کردند که ظاهراً احتمال بیشتری برای تأثیر بر فعالیت مغزی داشتند.
پژوهشگران در نهایت ۱۰۰ پپتید، از جمله GLP-1 را با استفاده از سلول‌های عصبی پرورش داده شده در آزمایشگاه آزمایش کردند. هدف آن‌ها یافتن موادی بود که قادر به تحریک فعالیت نورونی باشند، نشانه‌ای اولیه که یک پپتید ممکن است بر فرآیندهای مهم مغزی تأثیر بگذارد.
یک پپتید کوچک نتیجه‌ای شگفت‌انگیز تولید می‌کند
GLP-1 در آزمایش‌های آزمایشگاهی عملکرد قوی داشت و فعالیت نورونی را سه برابر سطح مشاهده شده در سلول‌های کنترل بدون درمان افزایش داد.
با این حال، یکی از پپتیدهای ناشناخته قبلی پاسخ حتی چشمگیرتری تولید کرد. این پپتید که فقط از ۱۲ اسید آمینه تشکیل شده بود، فعالیت نورونی را ده برابر نسبت به گروه‌های کنترل افزایش داد.
پژوهشگران این مولکول را BRP نامیدند، برگرفته از پروتئین بزرگ‌تری که از آن منشأ می‌گیرد، یعنی BPM/retinoic acid inducible neural specific 2 یا BRINP2 (پپتید مرتبط با BRINP2).
آن پاسخ غیرعادی قدرتمند، BRP را به کاندیدای امیدوارکننده‌ای برای تحقیقات بیشتر تبدیل کرد. سؤال بعدی این بود که آیا تحریک سلول‌های مغزی پرورش داده شده در آزمایشگاه به تغییرات معناداری در اشتها و وزن بدن در حیوانات زنده منجر خواهد شد.
مصرف غذا تا ۵۰٪ در آزمایش‌های حیوانی کاهش می‌یابد
تیم BRP را در موش‌های لاغر و خوک‌های کوچک (که متابولیسم و الگوهای غذایی انسان را بهتر از موش‌ها شبیه‌سازی می‌کنند) آزمایش کرد. قبل از تغذیه حیوانات، پژوهشگران BRP را از طریق تزریق عضلانی تجویز کردند.
نتایج چشمگیر بود. در ساعت بعد، حیوانات درمان‌شده تا ۵۰٪ کمتر از حد انتظار غذا مصرف کردند، که نشان می‌داد BRP می‌تواند تأثیر قوی بر گرسنگی داشته باشد.
سپس دانشمندان بررسی کردند که آیا درمان مکرر می‌تواند تغییرات پایدار در وزن بدن ایجاد کند. موش‌های چاق روزانه به مدت ۱۴ روز تزریق BRP دریافت کردند. در پایان آزمایش، موش‌های درمان‌شده به طور متوسط ۳ گرم وزن کم کردند، در حالی که موش‌های کنترل بدون درمان حدود ۳ گرم وزن اضافه کردند.
مهم این بود که تقریباً تمام وزن از دست رفته توسط موش‌های درمان‌شده با BRP از چربی بدن بود نه عضلات. حفظ عضلات هدف مهمی در درمان چاقی است زیرا بافت عضلانی از قدرت، تحرک و سلامت متابولیک پشتیبانی می‌کند.
حیوانات درمان‌شده همچنین بهبودهایی در تحمل گلوکز و انسولین نشان دادند. این اندازه‌گیری‌ها منعکس‌کننده میزان کارایی بدن در مدیریت قند و پاسخ به انسولین، هورمونی که به انتقال گلوکز از جریان خون به سلول‌ها کمک می‌کند، هستند.
در کنار هم، یافته‌ها نشان می‌دهند که BRP ممکن است بر هر دو اشتها و سلامت متابولیک تأثیر بگذارد، هرچند هنوز مشخص نیست که آیا مردم نیز از مزایای مشابهی برخوردار خواهند شد.
آیا BRP می‌تواند از عوارض جانبی رایج اوزمپیک اجتناب کند؟
یکی از جذاب‌ترین جنبه‌های این کشف، این احتمال است که BRP بتواند مزایای کاهش وزن را فراهم کند در حالی که از برخی اثرات ناخواسته مرتبط با سماگلوتاید و داروهای مشابه اجتناب ورزد.
برای بررسی عوارض جانبی احتمالی، پژوهشگران رفتار و پاسخ‌های فیزیکی موش‌ها و خوک‌های درمان‌شده را زیر نظر گرفتند. آن‌ها تفاوت معناداری در حرکت، مصرف آب، رفتار مرتبط با اضطراب یا دفع مدفوع نسبت به حیوانات کنترل پیدا نکردند.
عدم تغییر در تولید مدفوع به ویژه جالب بود زیرا یبوست عارضه جانبی شناخته شده داروهایی مانند اوزمپیک است. آزمایش‌ها همچنین نشان دادند که BRP چربی‌سوزی را بدون از دست دادن قابل توجه عضلات که می‌تواند همراه با برخی درمان‌های کاهش وزن باشد، ترویج کرد.
تهوع نگرانی رایج دیگری با داروهای موجود GLP-1 است، هرچند آزمایش‌های حیوانی نمی‌توانند کاملاً تعیین کنند که آیا BRP از این علامت در مردم جلوگیری خواهد کرد. آزمایش انسانی برای تعیین پروفایل واقعی عوارض جانبی مولکول ضروری خواهد بود.
تحقیقات تکمیلی درباره فعالیت مغزی و سایر پاسخ‌های فیزیولوژیک ایده‌ای را تقویت کرد که BRP برخلاف سماگلوتاید عمل می‌کند. این پپتید مسیرهای نورونی و متابولیک متمایزی را فعال کرد نه اینکه صرفاً اثرات GLP-1 را کپی کند.
این تفاوت ممکن است توضیح دهد چرا پژوهشگران سرکوب شدید اشتها را بدون چندین تغییر رفتاری و گوارشی که تحت نظارت داشتند، مشاهده کردند.
مرحله بعدی برای جایگزین بالقوه اوزمپیک چیست؟
علی‌رغم یافته‌های امیدوارکننده، BRP هنوز در مراحل اولیه توسعه است. پژوهشگران باید اطلاعات بیشتری درباره نحوه دقیق ارتباط مولکول با سلول‌ها و چگونه اثرات آن ممکن است در دوره‌های طولانی‌تر ادامه یابد، کسب کنند.
اولویت یکی از اولویت‌ها شناسایی گیرنده‌های سطح سلولی است که BRP را تشخیص می‌دهند. گیرنده‌ها پروتئین‌های تخصصی هستند که به سیگنال‌های شیمیایی خاص پاسخ می‌دهند و به سلول‌ها اجازه می‌دهند پیام‌ها را تشخیص دهند و پاسخ‌های بیولوژیکی مناسب را تحریک کنند. تعیین اینکه BRP کدام گیرنده‌ها را فعال می‌کند می‌تواند به توضیح اثرات آن بر گرسنگی و متابولیسم کمک کند.
تیم همچنین می‌خواهد راه‌هایی برای گسترش فعالیت مولکول در داخل بدن را بررسی کند. پپتیدها می‌توانند نسبتاً سریع تجزیه شوند و ممکن است نیاز به تزریق‌های مکرر داشته باشند. نسخه‌ای با ماندگاری طولانی‌تر از BRP می‌تواند درمان را راحت‌تر کند اگر در نهایت در مردم مؤثر ثابت شود.
چالش نهایی این خواهد بود که مشخص شود آیا مزایای ظاهری آن در حیوانات به منافع معنادار برای بیماران تبدیل می‌شود یا خیر. آزمایش‌های بالینی باید ایمنی، اثربخشی، دوز مناسب و عوارض جانبی احتمالی را ارزیابی کنند قبل از اینکه بتواند به درمان عملی چاقی تبدیل شود.
«کمبود داروهای مؤثر برای درمان چاقی در انسان‌ها دهه‌هاست که مشکلی بوده است»، اسونسون گفت. «هیچ چیزی که قبلاً آزمایش کرده‌ایم با توانایی سماگلوتاید در کاهش اشتها و وزن بدن مقایسه نشده است. ما بسیار مشتاق هستیم که بدانیم آیا در انسان‌ها ایمن و مؤثر است.»
همکاران پژوهشی و تأمین مالی
دانشمندانی از دانشگاه کالیفرنیا، برکلی؛ دانشگاه مینه‌سوتا؛ و دانشگاه بریتیش کلمبیا نیز در این تحقیقات مشارکت داشتند.
حمایت مالی از طرف موسسات ملی بهداشت (کمک‌های R01DK125260، P30DK116074، K99AR081618 و GM113854)، برنامه ترجمه‌ای پژوهش SPARK در استنفورد، Stanford Bio-X، مؤسسه پژوهش سلامت مادر و کودک استنفورد، انجمن قلب آمریکا، بورسیه دکتری دانشکده پزشکی استنفورد، بنیاد Carlsberg و ائتلاف عملکرد انسانی Wu Tsai تأمین شد.
اسونسون و کوآسولو به عنوان مخترعان در اختراعات مربوط به استفاده از پپتیدهای BRP برای درمان اختلالات متابولیک ذکر شده‌اند. اسونسون همچنین بنیان‌گذار مشترک Merrifield Therapeutics است.