استاتین‌ها از مهم‌ترین داروها برای پیشگیری از بیماری‌های قلبی‌عروقی هستند. این داروها با کاهش کلسترول، به نجات میلیون‌ها جان و کاهش احتمال حملات قلبی و سکته مغزی کمک کرده‌اند. با این حال، این مزایا ممکن است با عوارض ناخواسته همراه باشد. برخی بیماران دچار درد یا ضعف عضلانی می‌شوند، در حالی که تعداد کمی از آن‌ها تجربه تخریب شدید عضلات را دارند که می‌تواند منجر به نارسایی کلیوی شود.
دانشمندان دانشگاه بریتیش کلمبیا (UBC)، همراه با همکاران خود در دانشگاه ویسکانسین-مدیسون، مکانیسم مولکولی‌ای را شناسایی کرده‌اند که به توضیح این عوارض کمک می‌کند. یافته‌های آن‌ها که در مجله Nature Communications منتشر شده است، می‌تواند راهنمای توسعه استاتین‌های ایمن‌تری باشد که ضمن حفظ مزایای کاهش کلسترول، آسیب عضلانی را به حداقل برسانند.
چگونه استاتین‌ها نشت مضر کلسیم را تحریک می‌کنند
برای بررسی آنچه در داخل سلول‌های عضلانی رخ می‌دهد، پژوهشگران از میکروسکوپ الکترونی یخ‌زده (cryo-electron microscopy) استفاده کردند؛ روش تصویربرداری پیشرفته‌ای که به دانشمندان اجازه می‌دهد ساختارهای پروتئینی را با جزئیات شگفت‌انگیزی بررسی کنند. تمرکز اصلی تحقیقات آن‌ها بر گیرنده ریانودین (RyR1) بود، پروتئینی که حرکت کلسیم را در سلول‌های عضلانی تنظیم می‌کند.
در شرایط عادی، این پروتئین به عنوان یک دروازه کنترل‌شده عمل می‌کند و هنگامی که عضلات نیاز به انقباض دارند، کلسیم آزاد می‌کند. پژوهشگران دریافتند که استاتین‌ها می‌توانند با باز نگه داشتن این کانال، در این فرآیند اختلال ایجاد کنند. در نتیجه، کلسیم به طور مداوم به مناطقی که باید به دقت تنظیم شوند، نشت می‌کند و شرایطی را ایجاد می‌کند که می‌تواند به بافت عضلانی آسیب برساند.
«ما توانستیم تقریباً اتم به اتم ببینیم که استاتین‌ها چگونه به این کانال قفل می‌شوند»، گفت دکتر استیون مولینارولو، نویسنده اصلی و محقق پسادکتری در بخش بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی UBC. «این نشت کلسیم توضیح می‌دهد که چرا برخی بیماران دچار درد عضلانی یا در موارد افراطی، عوارض تهدیدکننده حیات می‌شوند.»
سه مولکول استاتین مکانیسم پشت آسیب عضلانی را آشکار می‌کنند
پژوهشگران بر آتورواستاتین، دارویی رایج برای تجویز جهت کاهش کلسترول، تمرکز کردند. اگرچه این داروی خاص محور اصلی مطالعه بود، اما نتایج آن‌ها نشان می‌دهد که تعاملات مشابه ممکن است با سایر داروهای خانواده استاتین نیز رخ دهد.
یکی از قابل توجه‌ترین کشفیات، نحوه غیرعادی اتصال مولکول‌های استاتین به کانال کلسیم بود. به جای عملکرد فردی، سه مولکول یک حفره خاص را در پروتئین اشغال می‌کنند. اولین مولکول زمانی که کانال بسته است متصل می‌شود و احتمال باز شدن آن را افزایش می‌دهد. سپس دو مولکول اضافی وارد حفره شده و کانال را باز نگه می‌دارند و اجازه می‌دهند کلسیم به نشت خود ادامه دهد.
«این اولین بار است که ما تصویری واضح از چگونگی فعال کردن این کانال توسط استاتین‌ها داریم»، گفت دکتر فیلیپ ون پتگم، نویسنده ارشد و استاد در مؤسسه علوم زیستی UBC. «این گام بزرگی به جلو است زیرا نقشه راهی برای طراحی استاتین‌هایی ارائه می‌دهد که با بافت عضلانی تعامل نمی‌کنند.»
این درک دقیق می‌تواند راهی برای توسعه‌دهندگان دارو فراهم کند تا مشکل را از ریشه حل کنند. با تغییر ویژگی‌های خاصی از مولکول‌های استاتین که در پروتئین‌های عضلانی اختلال ایجاد می‌کنند، دانشمندان ممکن است بتوانند عوارض ناخواسته را بدون به خطر انداختن توانایی داروها در کنترل کلسترول، کاهش دهند.
مسیر احتمالی به سمت داروهای کلسترول ایمن‌تر
بیش از ۲۰۰ میلیون نفر در سراسر جهان از استاتین‌ها استفاده می‌کنند. اگرچه آسیب شدید عضلانی تنها در درصد کمی از بیماران رخ می‌دهد، اما مشکلات کم‌خطرتر مانند دردناکی، ضعف و خستگی بسیار گسترده‌تر هستند. این علائم می‌توانند آنقدر آزاردهنده باشند که برخی افراد مصرف داروی خود را قطع کنند و بدین ترتیب محافظت مهمی را علیه بیماری‌های قلبی‌عروقی از دست بدهند.
این کشف می‌تواند در نهایت به محققان کمک کند تا درمان‌هایی ایجاد کنند که تحمل آن‌ها آسان‌تر است و به بیماران بیشتری اجازه می‌دهد به مصرف داروهایی ادامه دهند که خطر حملات قلبی و سکته مغزی را کاهش می‌دهد.
رسیدن به این سطح از درک نیازمند تصویربرداری فوق‌العاده دقیق بود. کار با تسهیلات میکروسکوپ الکترونی یخ‌زده ماکرومولکولی با وضوح بالا در دانشکده پزشکی UBC، به تیم امکان داد تا دقیقاً مشاهده کنند که مولکول‌های استاتین چگونه با پروتئین عضلانی تعامل می‌کنند. این بینش‌های ساختاری، یک نگرانی طولانی‌مدت در مورد ایمنی دارو را به یک فرآیند مولکولی خاص مرتبط می‌کند و اطلاعات ارزشمندی برای توسعه داروهای آینده فراهم می‌آورد.
«استاتین‌ها دهه‌هاست که سنگ بنای مراقبت‌های قلبی‌عروقی بوده‌اند»، گفت دکتر ون پتگم. «هدف ما این است که آن‌ها را حتی ایمن‌تر کنیم تا بیماران بتوانند بدون ترس از عوارض جانبی جدی، از فواید آن بهره‌مند شوند.»
اگرچه قبل از تبدیل این یافته‌ها به درمان‌های جدید، به تحقیقات بیشتر و توسعه دارو نیاز خواهد بود، اما آن‌ها جهت‌گیری امیدوارکننده‌ای را پیشنهاد می‌کنند. برای میلیون‌ها نفری که برای محافظت از قلب خود به استاتین‌ها وابسته هستند، داروهای آینده با عوارض عضلانی کمتر می‌توانند درمان را راحت‌تر کرده و کیفیت زندگی روزمره را بهبود بخشند.