تخریب فوتورسپتورها پشت چندین علت عمده نابینایی از جمله دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (AMD) و رتینیت پیگمنتوزا (RP) قرار دارد. این اختلالات به طور مشترک حدود ۲۰۰ میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار میدهند و در میان دلایل اصلی ناتوانی بینایی و نابینایی رتبه دارند. فراتر از اثرات عمیق بر استقلال و کیفیت زندگی، از دست دادن بینایی بار اقتصادی جهانی را نیز ایجاد میکند که تخمین زده میشود سالانه بیش از ۴۰۰ میلیارد دلار از طریق هزینههای مراقبتهای بهداشتی و از دست رفتن بهرهوری باشد.
در این بیماریها، سلولهای فوتورسپتور شبکیه که نور ورودی را تشخیص میدهند، به تدریج تخریب و میمیرند. با این حال، بخش زیادی از مدار عصبی عمیقتر در شبکیه میتواند سالم بماند و قادر به عملکرد باشد. مشکل این است که بدون فوتورسپتورها، این سلولهای باقیمانده دیگر سیگنالهای نوری مورد نیاز برای ارسال اطلاعات بینایی به سمت مغز را دریافت نمیکنند.
آن مدار شبکیه باقیمانده به هدف مهمی برای دانشمندانی تبدیل شده است که تلاش میکنند حساسیت به نور را بازیابی کنند. رویکردهای موجود شامل ژندرمانی است که تنها برای کسر کوچکی از بیماران با جهشهای خاص مناسب است و پروتزهای شبکیه الکترونیکی که میتوانند تهاجمی، پرهزینه باشند و نیاز به آموزش قابل توجهی داشته باشند. ژنتیک نوری و داروهای حساس به نور نیز وارد آزمایشهای بالینی شدهاند. داروهای حساس به نور نتایج ایمنی امیدوارکنشی تولید کردهاند، اما بازیابی بینایی با کیفیت بالا تحت سطوح معمول روشنایی همچنان دشوار است.
داروهای فعالشونده با نور رویکردی جدید ارائه میدهند
یک کنسرسیوم تحقیقاتی به رهگیری موسسه بیوانجینیرینگ کاتالونیا (IBEC) اکنون کلاس جدیدی از داروهای کوچک مولکولی فتوسویچپذیر را توسعه داده است که طراحی شده تا عملکردهای بینایی مهمی را در مدلهای حیوانی نابینایی بازیابی کنند. یافتهها در مجله انجمن شیمی آمریکا (JACS) منتشر شد.
این ترکیبات طوری طراحی شدهاند که بخشی از وظیفهای را که معمولاً توسط فوتورسپتورها انجام میشود، بر عهده بگیرند. آنها را میتوان با تزریق به داخل چشم، مشابه سایر داروهای چشمی، یا حتی به صورت قطره چشمی اعمال کرد. هیچکدام از این روشها نیاز به اصلاح ژنتیکی یا دستگاه ایمپلنت شده ندارند. این ترکیبات همچنین پروفایلهای ایمنی امیدوارکنشی نشان دادهاند که آنها را به کاندیداهای بالقوه برای درمانهای آینده با هدف بازیابی بینایی تبدیل میکند.
«این مولکولها نابینایی را درمان نمیکنند، زیرا علت تخریب فوتورسپتورها را هدف قرار نمیدهند. اما آنها در بازیابی بینایی به طور شگفتانگیزی مؤثر هستند و این کار را با رویکردی بسیار ساده و بالقوه بیمار-محور انجام میدهند»، توضیح میدهد پائو گوروستیزا، استاد پژوهشی ICREA در IBEC، رهبر گروه نانوپروبها و نانوسویچها، عضو CIBER-BBN و همرهبر مطالعه.
«هدف ما بازیابی بینایی با استفاده از مکانیسم مولکولی بود که تا حد امکان نزدیک به نحوه عملکرد شبکیه سالم باشد»، میگوید روزالبه سورتینو، دانشجوی سابق دکتری در دانشگاه بارسلونا، که در حال حاضر محقق پسدکتری در گروه گوروستیزا در IBEC است و نویسنده اول مشترک این مطالعه. «به جای دور زدن پردازش شبکیه، ما هدف گرفتیم که آن را دقیقاً در همان سطح مدار شبکیه به عنوان سلولهای فوتورسپتور از دست رفته، مجدداً فعال کنیم.»
این نتایج بر پایه بیش از ۱۰ سال تحقیق بنا شده است. این پروژه شامل تیمی به رهبری پدرو د لا ویلا در دانشگاه آلالا (UAH)، همراه با محققانی از Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC)، دانشگاه بارسلونا (UB)، موسسه تحقیقات سلامت Ramón y Cajal (IRYCIS)، دانشگاه خودمختار بارسلونا (UAB) و Fundació Eduard Soler بود.
بازیابی عملکرد بینایی در حیوانات نابینا
این تکنیک به فتوفارماکولوژی متکی است، رویکردی که اجازه میدهد فعالیت یک دارو به صورت برگشتپذیر با نور کنترل شود. محققان ساختار شیمیایی یک دارو را با ادغام یک سوئیچ مولکولی حساس به نور تغییر میدهند. هنگامی که در معرض نور قرار میگیرند، سوئیچ فعالیت دارو را تغییر میدهد.
با استفاده از این استراتژی، تیم خانوادهای از ترکیبات به نام پروستِ۶ (prosthe6) را ایجاد کرد. این مولکولها نورونهای دوقطبی ON را هدف قرار میدهند و حرکات سریع چشم (بازتاب اکتوبوتیک) را در لاروهای ماهی زبرا نابینا، مدلی که به طور رایج برای بررسی حادیت بینایی استفاده میشود، بازیابی کردند.
محققان همچنین یافتند که این درمان میتواند رفتار ذاتی اجتناب از نور را در مدلهای موشی دژنراسیون ماکولار وابسته به سن و رتینیت پیگمنتوزا بازیابی کند.
موشهای سالم به طور غریزی محیطهای تاریکتر را ترجیح میدهند و از فضاهای روشن پرهیز میکنند. این رفتار کاملاً به یک سیستم بینایی سالم بستگی دارد. موشهای نابینا این ترجیح را از دست میدهند زیرا نمیتوانند تفاوت بین نور و تاریکی را تشخیص دهند.
پس از دریافت پروستِ۶، با این حال، موشهای نابینا دوباره به طور خودخواسته مناطق تاریک را ترجیح دادند. آن رفتار نشان داد که آنها قادر به تشخیص نور و استفاده از اطلاعات بینایی برای هدایت اقداماتشان هستند. هیچ آموزشی لازم نبود.
این اثر همچنین در سطوح روشنایی مشابه آنچه در داخل خانه یا در فضای باز در یک روز ابری وجود دارد رخ داد. این پیشنهاد میکند که درمان ادراک نوری عملکردی را به اندازه کافی قوی بازیابی کرد تا رفتار طبیعی هدایتشده با بینایی را تولید کند.
دو ترکیب به ویژه، پروستِ۶-۱۲ و پروستِ۶-۱۵، نتایج به طور خاص امیدوارکنشی تولید کردند. رفتارهای بینایی بازیابی شده پس از تزریق به داخل چشم و همچنین پس از تجویز موضعی به صورت قطره چشمی ظاهر شدند.
جایگزینی عملکرد فوتورسپتورهای از دست رفته
پروتستِ۶ با هدف قرار دادن سلولهای دوقطبی ON، نورونهای شبکیه که معمولاً اطلاعات را از فوتورسپتورها، سلولهای مسئول حس کردن نور، دریافت میکنند، کار میکند.
«در بینایی سالم، سلولهای دوقطبی ON نقش کلیدی در انتقال اطلاعات درباره حضور نور به بقیه مدار بینایی ایفا میکنند. در بیماریهای تخریبی چشم، اگرچه فوتورسپتورها از دست میروند، بخش زیادی از این مدار زیربنایی سالم میماند اما غیرفعال است. این یک فرصت درمانی بزرگ ایجاد میکند»، توضیح میدهد د لا ویلا، همرهبر مطالعه.
این ترکیبات یک پروتئین (mGlu6) را در این مدار شبکیه باقیمانده هدف قرار میدهند. با انجام این کار، پروستِ۶ میتواند به طور مؤثر برخی از عملکردهایی را که معمولاً توسط فوتورسپتورهای گمشده ارائه میشوند، جایگزین کند.
هنگامی که نور به چشم میرسد، مولکولها شکل خود را تغییر میدهند. آن تغییر باعث سیگنالدهی در شبکیه به شیوهای میشود که شبیه به فرآیند بینایی طبیعی است. محققان این ترکیبات را به عنوان «پروتزهای مولکولی» توصیف میکنند زیرا به شبکیه اجازه میدهند بدون سختافزار ایمپلنت شده یا اصلاح ژنتیکی، دوباره به نور پاسخ دهد.
ویژگی مهم دیگری توانایی آنها در عملکرد تحت روشنایی معمولی است. برخلاف برخی رویکردهای ژنتیک نوری، آنها به دستگاههایی که نور تخصصی را تقویت یا تحویل میدهند، نیاز ندارند. مولکولها کوچک و محلول در آب هستند و به نور مرئی معمولی یا سفید، از جمله روشنایی داخلی معمولی و نور روز، بدون نیاز به منابع نوری به طور غیرمعمول شدید یا تخصصی، پاسخ میدهند.
حرکت به سمت درمانهای انسانی ممکن
این یافتهها درست پس از انتشار اولین کارآزمایی بالینی هرگز از یک داروی فتوفارماکولوژیک برای بازیابی بینایی (که یک پروتئین unrelated را هدف قرار میدهد) ظاهر میشوند. آن نقطه عطف پیشنهاد میکند که فتوفارماکولوژی در حال حرکت از تحقیقات تجربی به سمت استفاده بالینی بالقوه است.
فناوری پروستِ۶ توسط ثبت اختراع محافظت میشود و محققان اکنون ایمنی و فرمولاسیون آن را با هدف افزایش مدت زمانی که عملکرد بینایی بازیابی شده باقی میماند، مطالعه میکنند.
تیم همچنین با Eyelumina، یک شرکت اسپینآف در حال تشکیل، کار میکند تا سرمایهگذاریهایی را که توسعه ترجمانی و کارآزماییهای بالینی آینده را پشتیبانی میکنند، تأمین مالی کند.
«تبدیل این به یک درمان فرآیندی طولانی و خستهکننده است»، میگوید گوروستیزا. «اما نتایج نشان میدهند که امکان واقعبینانهای برای بازیابی بینایی با کیفیت بالا با داروها، به صورت غیرتهاجمی، برگشتپذیر و با مکانیسمی مستقل از اختلال شبکیه خاص یا جهش ژنتیکی برای رسیدن به اکثریت بیماران وجود دارد.»
اگر این رویکرد در نهایت در افراد موفق ثابت شود، میتواند جایگزینی در دسترس و مقرونبهصرفه برای فناوریهای فعلی بازیابی بینایی فراهم کند. آن میتواند به ویژه برای افرادی با دژنراسیون پیشرفته شبکیه که در حال حاضر گزینههای درمانی مؤثری ندارند، مهم باشد.
این پروژه حمایت اولیه را از بنیاد بیماران Fundaluce (2016)، CaixaHealth (Drug4sight, 100010434)، دولت کاتالونیا (برنامههای Innovadors, Producte, و Peris)، و CIBER-BBN (برنامه valorization) دریافت کرد.
این کار همچنین بخشی از رساله دکتری روزالبه سورتینو بود. دانشگاه بارسلونا جایزه دکتری ممتاز را برای سال تحصیلی 2023-24 به او اعطا کرد برای رسالهای که او در دانشکده داروسازی و علوم غذایی ارائه داد.