هنگامی که موشهای آزمایشگاهی دچار آسیب مغزی میشوند، مثلاً بر اثر تزریق، یان دوسینگ بارها همان واکنش را مشاهده میکند. گروه خاصی از سلولها در اطراف ناحیه آسیبدیده ظاهر شده و فعال میشوند. اگرچه دوسینگ، رهبر گروه تحقیقاتی و عصبشناس باتجربه، این پدیده را بارها مشاهده کرده بود، اما دقیقاً نمیدانست چه نوع سلولهایی درگیر هستند.
این معما به یک سؤال تحقیقاتی ایدهآل برای یک دانشجوی کارشناسی ارشد تبدیل شد. کلمنس ریز، که بهتازگی برای کارآموزی به مؤسسه ماکس پلانک برای روانپزشکی پیوسته بود و به پایان دوره کارشناسی زیستشناسی خود نزدیک میشد، این چالش را پذیرفت.
شناسایی سلولهای ترمیمکننده مغز
ریز با استفاده از یک مدل موشی، بهطور سیستماتیک نشانگرهای همه انواع سلولهای شناختهشده را آزمایش کرد. تنها یکی از آنها پاسخ داد: نشانگر سلولهای پیشساز الیگودندروسیت (OPCs).
این سلولهای پیشساز میتوانند به الیگودندروسیتهایی تبدیل شوند که غلاف میلین اطراف آکسونها را تولید میکنند. آکسونها زائدههایی از سلولهای عصبی هستند که به نورونها امکان ارتباط با یکدیگر را میدهند. میلین تا حد زیادی مانند مواد عایق اطراف کابل برق عمل میکند. این ماده از انتقال کارآمد اطلاعات در طول آکسونها پشتیبانی میکند و همچنین به تأمین مواد مغذی آنها کمک میکند و بنابراین برای عملکرد سالم مغز حیاتی است.
آسیب به میلین میتواند عواقب جدی داشته باشد. در بیماریهای خودایمنی مانند مولتیپل اسکلروزیس (MS)، پوشش محافظتی تجزیه میشود. آسیبهای فیزیکی نیز میتوانند به میلین آسیب برسانند و در موارد شدید، آسیب ناشی از آن میتواند به مرگ کل نورونها منجر شود. بنابراین بازگرداندن میلین در اطراف آکسونهای آسیبدیده بخش مهمی از پاسخ مغز به آسیب است.
هورمون استرس شگفتانگیزی پس از آسیب ظاهر میشود
ریز در ابتدا این سلولهای تازه شناساییشده را برای پایاننامه کارشناسی ارشد خود مطالعه کرد. این زیستشناس میگوید: «این موضوع آنقدر هیجانانگیز باقی ماند که به موضوع پایاننامه دکتری من تبدیل شد.»
تحقیقات بعدی او نشان داد که این سلولهای پیشساز بهطور چشمگیری در اطراف لبههای زخمهای مغزی تکثیر میشوند. بیشتر آنها سپس به بلوغ ادامه میدهند و در نهایت به الیگودندروسیتهایی تبدیل میشوند که قادر به تولید میلین جدید هستند.
اما ریز و دوسینگ همچنین چیزی را کشف کردند که قبلاً ناشناخته بود. در نزدیکی بافت آسیبدیده، حدود یکسوم از سلولهای OPC هورمون آزادکننده کورتیکوتروپین (CRH) را فعال میکنند؛ هورمونی که نقش اصلی در تنظیم پاسخ استرس بدن دارد. پژوهشگران قبلاً نمیدانستند که سلولهای OPC میتوانند نوروپپتیدهایی مانند CRH تولید کنند. این یافتهها اکنون در مجله معتبر Cell Reports منتشر شده است.
پاسخ CRH بهطور قابل توجهی سریع آغاز میشود. تولید آن تنها چند ساعت پس از آسیب قابل تشخیص است، اما پس از حدود سه روز خاموش میشود. این انفجار کوتاه و سریع نشان میدهد که CRH در مراحل اولیه پاسخ بهبودی عملکرد مهمی دارد.
CRH به کنترل زمانبندی ترمیم میلین کمک میکند
یکی از دو گیرنده شناختهشده برای CRH نیز به نظر میرسد در این فرآیند نقش اصلی دارد. گیرنده ۱ CRH بر روی جمعیت متفاوتی از سلولهای OPC وجود دارد و به آنها امکان پاسخ به CRH آزادشده را میدهد.
هنگامی که گیرنده ۱ CRH وجود نداشته باشد، سلولهای OPC پس از آسیب با سرعت بیشتری تکثیر میشوند. با این حال، این افزایش اولیه به ترمیم بهتر منجر نمیشود. در نهایت، الیگودندروسیتهای بالغ کمتری تولید و باقی میمانند.
یافتهها نشان میدهد که CRH به تنظیم زمانبندی بلوغ سلولهای OPC کمک میکند. به نظر میرسد این زمانبندی برای تولید الیگودندروسیتهای بالغ کافی برای بازسازی صحیح غلاف میلین آسیبدیده ضروری است.
همین سیستم مغز در حال رشد را شکل میدهد
سلولهای OPC نه تنها پس از آسیب مهم هستند. آنها همچنین نقش عمدهای در ساخت میلین با بالغ شدن مغز دارند. بخش زیادی از این میلینسازی پس از تولد اتفاق میافتد و تا اوایل بزرگسالی ادامه مییابد.
از آنجا که گیرنده ۱ CRH حتی زمانی که آسیبی وجود ندارد بر روی سلولهای OPC یافت میشود، ریز و دوسینگ شروع به پرسیدن این سؤال کردند که آیا این گیرنده ممکن است بر میلینسازی در طول رشد طبیعی مغز نیز تأثیر بگذارد. آنها با همکاری سایر پژوهشگران، تشکیل میلین را در مدلهای موشی اضافی با استفاده از چندین روش مختلف بررسی کردند.
آنها دریافتند که موشهای فاقد گیرنده ۱ CRH در مراحل اولیه رشد، سلولهای OPC بیشتری تولید میکنند. این تغییرات با افزایش سن از بین نرفتند. در عوض، آنها اثرات ماندگاری بر ساختار مغز داشتند.
در مغزهای بالغ، پژوهشگران تغییراتی در میلینسازی تشخیص دادند که میتوانست به غلافهای میلین ضخیمتر، بهویژه در اطراف آکسونهای نازک، نسبت داده شود. نتایج نشان میدهد که گیرنده ۱ CRH بر روی سلولهای OPC نه تنها در ترمیم میلین پس از آسیب، بلکه در تنظیم نحوه توسعه میلین در وهله اول نیز نقش مهمی دارد.
CRH در طول رشد از کجا میآید؟
پس از آسیب، خود سلولهای OPC با تولید و آزادسازی CRH پاسخ میدهند. رشد مغز سؤال متفاوتی را مطرح میکند: وقتی مغز بهطور طبیعی بالغ میشود، این هورمون استرس از کجا میآید؟
دانشمندان پیشنهاد میکنند که نورونها ممکن است پاسخ را فراهم کنند. فرضیه آنها این است که نورونهای در حال رشد CRH آزاد میکنند که سپس بر تکثیر سلولهای OPC و بلوغ آنها به الیگودندروسیتهای تولیدکننده میلین تأثیر میگذارد.
ارتباط احتمالی با افسردگی و استرس
قبلاً مشخص شده است که نورونها CRH را آزاد میکنند، بهویژه در شرایط استرسزا. استرس تجربهشده در دوران رشد اولیه کودکی نیز بهعنوان یک عامل خطر برای اختلالات روانپزشکی شناخته شده است.
بنابراین نتایج جدید این احتمال را مطرح میکند که سیستم CRH فعال در سلولهای OPC میتواند پیامدهای گستردهتری برای سلامت روان داشته باشد.
دوسینگ حدس میزند: «یافتههای فعلی ما نشان میدهد که در اختلالات روانپزشکی مرتبط با استرس مانند افسردگی، سیستم CRH در سلولهای OPC ممکن است نقش بیشتری نسبت به آنچه قبلاً شناخته شده بود ایفا کند.»
اگر تحقیقات آینده این ارتباط را تأیید و گسترش دهد، درک چگونگی تأثیر سیگنالدهی CRH بر سلولهای OPC، تشکیل میلین و رشد مغز میتواند در نهایت به رویکردهای درمانی کاملاً جدیدی اشاره کند.