آلزایمر ممکن است تاخوردگی ژنوم را درون سلولهای مغز به هم بریزد و کنترلهای ژنتیکی را که مغز را فعال نگه میدارند، مختل کند.
ژنوم انسان به سادگی مانند نخ در جعبه درون سلولهای مغز بستهبندی نشده است. این ژنوم به یک ساختار سهبعدی پیچیده تا میخورد که به تعیین فعال بودن کدام ژنها کمک میکند و تحقیقات جدید نشان میدهد که این سازماندهی در بیماری آلزایمر مختل میشود.
محققان دریافتند که مناطق بزرگی از ژنوم که به طور معمول قلمروهای مجزایی را اشغال میکنند، در چندین نوع سلول از افراد مبتلا به آلزایمر محو شدهاند و لایه جدیدی از بیماری را فراتر از پلاکها و گرههای مشخصه آشکار میکنند.
این پروژه زمانی آغاز شد که جیان ما، زیستشناس محاسباتی دانشگاه کارنگی ملون، به هانسروئدی ماتیس، استادیار عصبشناسی دانشگاه پیتسبورگ، در مورد به کارگیری یک تکنیک جدید نقشهبرداری ژنوم در سلولهای منفرد مراجعه کرد.
ماتیس گفت: «البته که تردید نکردم – وقتی او پیشنهاد کرد که این مطالعه را با هم انجام دهیم، بسیار هیجانزده شدم» و فرصت قدردانی از اهداکنندگان بافت مغز در تحقیقات برای یافتن راهحل این بیماری را تصدیق کرد.
فراتر از پلاکها و گرههای تاو
این مطالعه که در مجله ساینس منتشر شد، تاخوردگی فیزیکی دیانای شما را به فعالیت ژن، وضعیت سلولهای منفرد مغز و سازماندهی بافت مرتبط کرد. این مطالعه اندازهگیریهای تکسلولی، نقشههای فضایی و هوش مصنوعی را ترکیب کرد.
ماتیس، نویسنده ارشد مشترک، گفت: «ما نشانههای کلاسیک آلزایمر را میشناسیم، اما نتایج ما تغییرات کروماتین در سطح بالاتر را به عنوان یکی از اجزای آسیبشناسی مولکولی آن تثبیت میکند، بیماریای که در حال حاضر هفت میلیون آمریکایی را تحت تأثیر قرار داده است.»
درون هر هسته سلول، دیانای به دور پروتئینها پیچیده میشود و کروماتین را تشکیل میدهد. این بستهبندی تصادفی نیست؛ در فضا حلقه میزند، برخی ژنها را به هم نزدیک میکند و برخی دیگر را جدا نگه میدارد و بر ژنهایی که سلول میتواند استفاده کند تأثیر میگذارد.
با استفاده از تکنیکی که توسط ما و ژیجون دوآن ابداع شد... تیم معماری ژنوم را سلول به سلول بررسی کرد.
وقتی مرزهای ژنوم شروع به محو شدن میکنند
آنها کشف کردند که بخشهای فعال و غیرفعال گسترده ژنوم بخشی از جدایی طبیعی خود را از دست دادند، پدیدهای که آن را «افزایش آمیختگی بخشها» مینامند.
این را میتوان با محو شدن مرزهای بین محلهها مقایسه کرد که به محیطهای ژنتیکی مجزا اجازه میدهد آزادانهتر با یکدیگر تعامل کنند و به طور بالقوه سیستمهایی را که فعالیت ژن را کنترل میکنند مختل کنند.
تاخوردگی مختل شده دیانای سلولهای مغز را تغییر میدهد
چندین نوع سلول مغز الگوی مشابهی را بزرگنمایی کردند: تعاملات بین مناطق مجاور کاهش یافت در حالی که تماسهای دور افزایش یافت. آمیختگی بیشتر همچنین با کاهش فعالیت کلی ژن مرتبط بود.
ارتباطات بین عناصر تنظیمی، مشابه کلیدهای کنترل، احتمالاً ضعیف شد، در حالی که برخی تعاملات قویتر ظاهر شدند. این تغییرات با کاهش برنامههای عصبی و سیناپسی، تغییر متابولیسم و پاسخهای غیرطبیعی استرس در میکروگلیا همراه بود.
نویسنده ارشد مشترک گفت: «بیماری آلزایمر را نمیتوان یک لایه در یک زمان درک کرد.»
نقشهبرداری از دادهها یک سلول در یک زمان
دانشمندان قشر پیشپیشانی را از اهداکنندگان مبتلا و غیرمبتلا به بیماری از یک مطالعه طولانیمدت پیری در مرکز دانشگاه راش تجزیه و تحلیل کردند.
آنها از GAGE-seq استفاده کردند که هم ساختار ژنوم و هم بیان ژن را در یک سلول ثبت میکند. آنها با ترکیب با نقشههای ترانسکریپتومیکس فضایی، تغییرات را درون سلولهای منفرد و محل قرارگیری آنها مشاهده کردند.
هوش مصنوعی ساختار ژنوم را به فعالیت ژن متصل میکند
آنها یک مدل هوش مصنوعی به نام Hicformer توسعه دادند. این سیستم توالیها و الگوهای تاخوردگی را برای پیشبینی فعالیت ژن در انواع مختلف سلول تجزیه و تحلیل میکند.
Hicformer یک «بستر آزمایشی» محاسباتی برای بررسی چگونگی تغییرات خاص در ساختار ژنوم است که ممکن است رفتار سلول را تغییر دهد. همچنین به اولویتبندی امیدوارکنندهترین مناطق تنظیمی برای آزمایشهای آزمایشگاهی کمک میکند.
همین رویکرد میتواند برای سایر اختلالات نیز اعمال شود، اما تمرکز بر آلزایمر به دلیل افزایش شیوع آن است.
«فقط چند سال پیش...
مسیری جدید به سوی درمانهای آلزایمر
بیشتر موارد آلزایمر در مراحل بعدی زندگی بدون یک علت واحد ایجاد میشوند. عواملی مانند پیری، استرس و التهاب همگی میتوانند نقش داشته باشند.
این کشف سوالاتی را ایجاد میکند: آیا نقصهای بخشها در افراد خاصی ظاهر میشوند، بدتر میشوند و چرا در برخی افراد بارزتر هستند؟
آنها همچنین میخواهند افراد مقاوم را که با آسیبشناسی زنده ماندهاند اما از نظر شناختی پایدار بودهاند، مطالعه کنند تا ببینند آیا ساختار حفظ شده از آنها محافظت میکند یا خیر.
آزمایشهای آینده الگوهای تاخوردگی خاص را برای آزمایش ترمیم دستکاری خواهند کرد. اگر تغییرات ساختاری محرک باشند، ممکن است یک دسته کاملاً جدید از اهداف را بررسی کنند.
«اگر ندانیم در آلزایمر چه اتفاقی میافتد، نمیتوانیم به راههایی برای جلوگیری از آن فکر کنیم...»
مرجع: مربوط به مقاله «چنداومیکس تکسلولی...» است.
این تحقیق با کمک هزینههای مؤسسه ملی بهداشت (NIH) پشتیبانی شد...