متفورمین برای بیش از شش دهه درمان استاندارد دیابت نوع ۲ بوده است، با این حال دانشمندان هرگز به طور کامل درک نکرده بودند که چگونه قند خون را کاهش میدهد. اکنون، محققان کالج پزشکی بیلور و همکارانشان در سراسر جهان یک عامل غیرمنتظره را در پس اثرات آن شناسایی کردهاند: مغز. یافتههای آنها یک مسیر مغزی ناشناخته قبلی را که در عملکرد ضد دیابتی متفورمین نقش دارد، آشکار میکند و راه را برای درمانهای دقیقتر و مؤثرتر باز میکند. این مطالعه در نشریه Science Advances منتشر شد.
دکتر ماکوتو فوکودا، نویسنده مسئول و دانشیار اطفال – تغذیه در بیلور، اظهار داشت: «به طور گسترده پذیرفته شده بود که متفورمین قند خون را عمدتاً با کاهش تولید گلوکز در کبد کاهش میدهد. مطالعات دیگر نشان دادهاند که این دارو از طریق روده عمل میکند. ما مغز را بررسی کردیم زیرا به طور گستردهای به عنوان یک تنظیمکننده کلیدی متابولیسم گلوکز در کل بدن شناخته شده است. ما بررسی کردیم که آیا و چگونه مغز به اثرات ضد دیابتی متفورمین کمک میکند.»
نقش مغز در کنترل قند خون
محققان بر روی پروتئینی به نام Rap1 تمرکز کردند که در ناحیهای از مغز به نام هیپوتالاموس شکمی-میانی (VMH) قرار دارد. آنها دریافتند که توانایی متفورمین در کاهش قند خون در دوزهای بالینی مرتبط، به سرکوب فعالیت Rap1 در این ناحیه بستگی دارد.
برای بررسی بیشتر این موضوع، تیم از موشهای مهندسی ژنتیکی استفاده کرد که فاقد Rap1 در VMH خود بودند. این موشها برای مدلسازی دیابت نوع ۲ تحت رژیم غذایی پرچرب قرار گرفتند. هنگامی که دوزهای پایین متفورمین به آنها داده شد، سطح قند خونشان بهبود نیافت. در مقابل، سایر درمانهای دیابت مانند انسولین و آگونیستهای GLP-1 مؤثر باقی ماندند، که نشاندهنده نقش خاص Rap1 در عملکرد متفورمین است.
دوزهای کوچک مغزی، اثرات بزرگ
دانشمندان سپس آزمایش کردند که آیا خود مغز میتواند این اثرات را ایجاد کند. آنها مقادیر بسیار کمی از متفورمین را مستقیماً به مغز موشهای دیابتی تزریق کردند. حتی در دوزهایی هزاران بار کمتر از دوزهای خوراکی، این درمان به طور قابل توجهی سطح قند خون را کاهش داد.
فوکودا گفت: «ما همچنین بررسی کردیم که کدام سلولها در VMH در واسطهگری اثرات متفورمین نقش دارند. ما دریافتیم که نورونهای SF1 هنگامی که متفورمین به مغز وارد میشود فعال میشوند، که نشان میدهد آنها مستقیماً در عملکرد دارو دخیل هستند.»
چگونه متفورمین سلولهای مغزی را فعال میکند
با استفاده از نمونههای بافت مغزی، محققان فعالیت الکتریکی این نورونها را اندازهگیری کردند. متفورمین فعالیت بیشتر این سلولها را افزایش داد، اما تنها زمانی که Rap1 وجود داشت. در موشهایی که فاقد Rap1 در این نورونها بودند، دارو هیچ اثری نداشت. این نشان داد که Rap1 برای فعال کردن این سلولهای مغزی و کاهش قند خون توسط متفورمین ضروری است.
فوکودا اظهار داشت: «این کشف نحوه تفکر ما در مورد متفورمین را تغییر میدهد. این دارو فقط در کبد یا روده عمل نمیکند، بلکه در مغز نیز فعال است. ما دریافتیم که در حالی که کبد و روده برای پاسخ به غلظتهای بالای دارو نیاز دارند، مغز به سطوح بسیار پایینتر واکنش نشان میدهد.»
جهتگیریهای جدید برای درمان دیابت
اگرچه تنها تعداد کمی از داروهای دیابت شناخته شدهاند که بر مغز تأثیر میگذارند، این تحقیق نشان میدهد که متفورمین همیشه این کار را انجام میداده است. این یافتهها فرصتهای جدیدی را برای توسعه درمانهایی که مستقیماً این مسیر مغزی را هدف قرار میدهند، نشان میدهد.
فوکودا گفت: «این یافتهها راه را برای توسعه درمانهای جدید دیابت باز میکند که مستقیماً این مسیر را در مغز هدف قرار میدهند. علاوه بر این، متفورمین به دلیل سایر مزایای سلامتی خود، مانند کند کردن پیری مغز، شناخته شده است. ما قصد داریم بررسی کنیم که آیا همین سیگنالدهی Rap1 مغزی مسئول سایر اثرات مستند شده دارو بر مغز است یا خیر.»
مشارکتکنندگان و حامیان مالی مطالعه
سایر مشارکتکنندگان در این کار عبارتند از: هسیائو-یون لین، ویشنگ لو، یانلین هه، یوکیکو فو، کنتارو کانکو، پیمنگ هوانگ، آنا بی. د لا پوئنته-گومز، چونمی وانگ، یونگجی یانگ، فنگ لی و یونگ شو. نویسندگان به یک یا چند موسسه زیر وابسته هستند: کالج پزشکی بیلور، دانشگاه ایالتی لوئیزیانا، دانشگاه ناگویا – ژاپن و دانشگاه میجی – ژاپن.
این کار با حمایت مالی از کمکهای بلاعوض موسسات ملی بهداشت (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655)، وزارت کشاورزی ایالات متحده/ARS (6250-51000-055)، انجمن قلب آمریکا (14BGIA20460080, 15POST22500012) و انجمن دیابت آمریکا (1-17-PDF-138) انجام شد. حمایت بیشتر توسط بنیاد یادبود اوهارا، بنیاد علمی تاکدا، بنیاد ژاپن برای آنزیمشناسی کاربردی و هسته NMR و متابولیسم دارو در کالج پزشکی بیلور ارائه شد.